來曲唑加尿促性素在多囊卵巢綜合征患者凍融胚胎移植內膜準備中的應用

王曉燕，勾俊潔，彭真

(青島市婦女兒童醫院，山東青島 266000)

來曲唑加尿促性素在多囊卵巢綜合征患者凍融胚胎移植內膜準備中的應用

王曉燕，勾俊潔，彭真

(青島市婦女兒童醫院，山東青島 266000)

目的 探討來曲唑加尿促性素在多囊卵巢綜合征(PCOS)患者凍融胚胎移植內膜準備中的應用價值。方法 選擇凍融胚胎移植PCOS患者218例，按內膜準備方案分為人工周期組128例和誘導排卵組90例。人工周期組采用口服戊酸雌二醇模擬人工周期方案，誘導排卵組采用口服來曲唑加用小劑量尿促性素誘導排卵方案。觀察兩組胚胎移植后血清雌二醇(E2)水平、B級以下內膜占比、妊娠率、著床率、早期流產率、異位妊娠率、妊娠早期出血率的差異。結果 胚胎移植前兩組年齡、BMI、不孕年限、體外受精比例、原發不孕比例、胚胎凍存時間、復蘇胚胎數、胚胎復蘇率、優質胚胎率、移植胚胎數差異均無統計學意義(P均>0.05)。人工周期組128例，胚胎移植后，取消周期12例(8例突破性出血，4例內膜<7 mm)，共移植116例。誘導排卵組90例，胚胎移植后無1例出現突破性出血，取消周期8例，均為重度卵巢過度刺激，共移植82例。兩組血清E2水平、B級以下內膜占比、妊娠率、著床率、早期流產率、異位妊娠率、妊娠早期出血率比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)。結論 誘導排卵方案可降低PCOS患者突破性出血率、周期取消率，提高妊娠率和著床率。

多囊卵巢綜合征；凍融胚胎移植；替代周期；誘導排卵

凍融胚胎移植的關鍵步驟在于調整子宮內膜使其達到與胚胎同步發育的狀態。常見的內膜調整方案有三種，即自然周期、激素替代人工周期和誘導排卵周期[1]。多囊卵巢綜合征 (PCOS)患者因無自然優勢卵泡發育，多選用后兩種方案。人工周期監測方便、監測時間靈活，是PCOS首選的內膜準備方案，但在實際應用中存在突破性出血、周期取消、內膜厚度薄等缺點。近年來，我們嘗試應用來曲唑聯合尿促性素誘導排卵方案，與人工周期方案比較，患者突破性出血率及周期取消率降低，內膜厚度及形態改善，血液雌激素水平、臨床妊娠率和著床率均顯著提高。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年7月～2014年6月在本院行凍融胚胎移植的PCOS患者218例。根據內膜準備方案分為人工周期組128例及誘導排卵組90例。兩組均排除輸卵管積液、子宮內膜異位癥、卵巢腫瘤、子宮肌瘤等患者。

1.2 治療方法 ①人工周期方案：人工周期組月經第 1～2 天起每日口服戊酸雌二醇(拜耳醫藥保健有限公司)4 mg,每3 d遞增2 mg，直至10 mg/d；血雌二醇(E2)濃度≥200 pg/mL、內膜厚度≥8 mm時肌注黃體酮60 mg/d，3 d后行胚胎移植。②誘導排卵方案：誘導排卵組月經第5 天始口服來曲唑 (江蘇恒瑞制藥廠) 2.5 mg/d，服用5 d；第6天起超聲進行監測，如優勢卵泡直徑<1 cm，加用小劑量尿促性素 (麗珠醫藥有限公司) 50～75 U；如卵泡直徑≥1 cm，持續跟蹤直至卵泡≥1.7 cm、內膜厚度≥8 mm，當日21：00肌注10 000 U絨毛膜促性腺激素 (HCG，麗珠醫藥有限公司)，3 d后行胚胎移植。胚胎復蘇采用慢凍速融法[2]，按Edwards 標準[3]進行胚胎評分。移植復蘇后 4～8個細胞的Ⅰ～Ⅱ級胚胎，卵裂球≥復蘇前卵裂球的50%即為存活。移植后14 d 測定血 β-HCG>50 IU/L,則繼續給予黃體酮保胎治療。移植后 30 d，B 超檢查宮腔內見胎心搏動則判定為臨床妊娠。

2 結果

2.1 兩組胚胎移植前的臨床特點 胚胎移植前兩組年齡、BMI、不孕年限、體外受精(IVF)比例、原發不孕比例、胚胎凍存時間、復蘇胚胎數、胚胎復蘇率、優質胚胎率、移植胚胎數差異均無統計學意義(P均>0.05) 。見表1。

表1 兩組胚胎移植前臨床特點比較

2.2 兩組胚胎移植后的臨床療效 人工周期組128例，胚胎移植后，取消周期12例(8例突破性出血，4例內膜<7 mm)，共移植116例。誘導排卵組90例，胚胎移植后，無1例出現突破性出血，取消周期8例，均為重度卵巢過度刺激，共移植82例。兩組血清E2水平、B級以下內膜占比、妊娠率、著床率、早期流產率、異位妊娠率、妊娠早期出血率比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表 2。

表2 兩組胚胎移植后臨床療效比較

注：與人工周期組相比，*P<0.05。

3 討論

激素替代人工周期是指在月經第1～2天口服戊酸雌二醇，使體內雌激素上升到一個成熟卵泡所需要的水平[4]；同時內膜增殖，厚度大于7 mm[5，6]，再應用孕激素進行轉化，第4天進行胚胎移植。該方案具有可操作性好、時間靈活性強的優點，加之PCOS患者無自然優勢卵泡發育，因此成為PCOS患者首選的凍胚移植內膜準備方案。本研究采用激素替代人工周期，臨床妊娠率為31.03%，與郭麗娜等[7]報道一致。影響妊娠率的因素除了胚胎質量之外，適當的內膜增殖時間及內膜厚度尤為重要。另外，一個成熟卵泡所需要的雌激素水平(100～300 pg/mL)也是必備條件[8]。因此在雌激素應用期間，需要注意到血液雌激素水平、內膜形態及厚度、內膜增殖時間等多個方面。臨床實踐發現，內膜增殖時間可以人為控制，但也有部分患者無論是增大雌激素用量還是增加雌激素應用時間均無法達到合適的內膜厚度及雌激素水平，也有患者在應用雌激素期間出現突破性出血的問題，從而取消了移植周期。我們研究發現PCOS患者采用人工周期方案周期取消率為9.38%，與郭麗娜等[7]報道一致。周期取消既浪費了患者的治療時間,又增加了患者的精神和經濟負擔。另外，采用激素替代方案治療的未妊娠患者或許存在機體內環境或內膜容受性方面的問題。我們采用誘導排卵方案治療患者無1例因突破性出血而取消周期，而且內膜厚度及形態也得到了一定程度的改善。

常用的誘導排卵藥物有克羅米芬、來曲唑及尿促性腺激素。克羅米芬因抑制內膜生長，故凍胚移植準備內膜方案較少應用，而來曲唑和尿促性腺激素成為最常見的誘導排卵藥物[9]。本研究中，誘導排卵組8例因多卵泡發育取消周期，其它均成功誘導單卵泡發育，血中雌激素水平顯著提高，臨床妊娠率為53.66%，著床率為22.77%。臨床實踐中我們發現，PCOS患者尿促性腺激素劑量不太容易控制，易發生多個卵泡發育以及卵巢過度刺激的風險。起始劑量最好從37.5 U啟動，逐漸增加劑量，3～7 d適當增加37.5 U；最好是采用先口服來曲唑，而后加用尿促性腺激素的方法，達到單卵泡發育的目的。傳統激素替代周期治療有以下缺點：①服用大劑量雌激素仍無良好激素水平及內膜厚度；②雌激素突破性出血；③雌孕激素使用劑量均較大，個別患者容易出現惡心、頭痛、肝功能損害等情況。誘導排卵方案可以彌補以上傳統激素替代的不足。國內許多學者曾經就誘導排卵方案與人工周期方案進行過比較，普遍認為誘導排卵方案為PCOS患者提供了適宜的子宮內膜環境和黃體支持，可提高妊娠率及種植率[10～15]。本研究證實，在應用誘導排卵方案后，患者雌激素水平升高，B級以下內膜的比例降低，此與李春燕等[16]結論一致。另外妊娠率及種植率的提高可能與子宮內膜對內源性的雌、孕激素的敏感性較好有關，推測為子宮內膜雌、孕激素受體的數量增多所致。相對于外源性的孕激素作用，內源性孕激素結合孕激素受體可能更敏感，形成的內膜更接近正常黃體期內膜，胚胎的容受性更好。

綜上所述，PCOS患者特殊的內分泌狀態決定凍胚移植首選操作性強的人工周期方案。但對應用大劑量雌激素或延長了雌激素作用時間仍無合適內膜厚度、形態或雌激素水平的患者，以及應用雌激素期間出現突破性出血患者，建議換用誘導排卵方案。

[1] 康艷,匡延平.凍融胚胎移植周期內膜準備方案的進展[J].生殖與避孕,2012,32(7):478-481.

[2] 陳士嶺,孔令紅,黃敏珍,等.冷融胚胎移植的臨床應用[J].第一軍醫大學學報,2000,20(1):74-76.

[3] Steer CV,Mills CL,Tan SL,et al.The cumulative embryo score:a predictive embryo scoring technique to select the optimal number of embryos to transfer in an in vitro fertilization and embryo transfer programme[J].Hum Reprod,1992,7(1):117-119.

[4] 石馨,賈學玲,張學紅,等.無排卵患者凍融胚移植內膜準備 3 種方案結局分析[J].生殖健康,2011,26(18):2775-2778.

[5] Oborna I,Novotny R,Brezinova J,et al.Changes in the development of uterine pinopodes in steroid hormone supplemented cycles[J].Physiol Res,2004,53(4):423-429.

[6] Leal Almeida M,Saucedo de la Liata E,Batiza Resemdiz V.Endometrial thickness prognostic factor in assisted reproduction [J].Ginecol Obstet Mex,2004(72):116-119.

[7] 郭麗娜,呂翠婷,乜照燕.多囊卵巢綜合征患者凍融胚胎移植3種內膜準備方案的臨床結局比較[J].實用婦產科雜志,2010,26(7):538-541.

[8] Micah J,Hill DO,Kathleen A,et al.A GnRH agonist and exogenous hormone stimulation protocol has a higher livebirth rate than a natural endogenous hormone protocol for frozen -thawed blastocyst-stage embryo transfer cycles:an analysis of 1931 cycles[J].Fertil Steril,2010,93(2):416-422.

[9] Atay V,Cam C,Muhcu M,et al.Comparion of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing stimulation[J].J Iatmed Res,2006,34(1):73.

[10] 王瑋,曹金鳳,滑天,等.兩種內膜準備方案在多囊卵巢綜合征患者凍融胚胎移植中的應用[J].中國婦幼保健,2014,29(1):94-96.

[11] Cortinez A，Carvalho ID，Vantman D，et al.Hormonal profile and endometrial morphology in letrozole controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients [J].Fertil Steril,2005,88(1):110-115.

[12] Badawy A，Abdel-Aal I，Abulatta M.Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome:a prospective randomized trial[J].Fertil Steril，2009,92(3):849-852.

[13] 張娟輝,孔欣,侯哲,等.多囊卵巢綜合征患者再次凍融胚胎移植內膜準備方案策略[J].中國婦幼保健,2013,28(9):1475-1477.

[14] 陳士嶺,何錦霞,宋華東,等.應用四種用藥方案進行凍融胚胎移植的臨床結局比較[J].南方醫科大學學報,2007,27(3):303-306.

[15] 肖瀟,蔡立義,熊芳,等.凍融胚胎移植的 3 種內膜準備方法比較[J].南京醫科大學學報(自然科學版),2014,34(5):685-688.

[16] 李春燕,明蕾,張露,等.激素替代治療凍融胚胎移植妊娠結局的相關因素分析[J].生殖醫學雜志,2014,23(4):271-275.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.01.035

R714.2;R321

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1002-266X(2017)01-0096-03

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