枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療十二指腸球部潰瘍的臨床療效

羅清甜，朱慶，謝俊鋒，湯建華

(贛州市人民醫(yī)院，江西贛州341000)

枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法治療十二指腸球部潰瘍的臨床療效

羅清甜，朱慶，謝俊鋒，湯建華

(贛州市人民醫(yī)院，江西贛州341000)

目的 探討枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法對十二指腸球部潰瘍患者幽門螺旋桿菌(Hp)根除率、不良反應以及免疫功能的影響。方法 選取160例Hp陽性的十二指腸球部潰瘍患者隨機分為兩組各80例。對照組給予鉍劑四聯(lián)(阿莫西林+克拉霉素+雷貝拉唑+枸櫞酸鉍鉀)治療，觀察組在鉍劑四聯(lián)療法基礎上加用枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊，療程均為2周，治療結束后4周復查13C尿素呼氣試驗及胃鏡，分別觀察兩組Hp根除率、潰瘍愈合率、不良反應發(fā)生情況以及外周血IL-6、IL-10、IgA、IgG水平變化。結果 160例患者中共148例按方案完成治療。對照組及觀察組十二指腸球部潰瘍愈合率分別為65.3%、80.3%，觀察組愈合率高于對照組(P<0.05)。按照意愿分析計算，觀察組Hp根除率(85.00%)明顯高于對照組(72.50%) (P<0.05)。觀察組不良反應發(fā)生率(31.25%)低于對照組(50.0%)(P<0.05)。治療后觀察組外周血IL-6水平較對照組下降，IgA水平較觀察組升高(P均<0.05)。結論 枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊聯(lián)合鉍劑四聯(lián)療法能提高Hp根除率，降低不良反應，此機制可能與枯草桿菌二聯(lián)活菌參與體內免疫調節(jié)有關。

十二指腸球部潰瘍；幽門螺旋桿菌；枯草桿菌二聯(lián)活菌；鉍劑四聯(lián)療法；體液免疫；細胞因子

目前已經確認幽門螺旋桿菌(Hp)感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴樣組織淋巴瘤及胃癌密切相關，世界衛(wèi)生組織將其列為Ⅰ類致癌因子[1]。隨著Hp耐藥性的不斷增強，標準三聯(lián)方案的Hp根除率已低于80%[2]。因此，目前臨床已多采用質子泵抑制劑、鉍劑加兩種抗生素的四聯(lián)療法作為初次治療方案，其Hp根除率最高可達90%以上[3，4]；但該方案可引起患者胃腸道功能紊亂及胃腸道菌群失調等不良反應[5]，導致用藥依從性下降，影響療效的穩(wěn)定性。Hp感染可加劇胃黏膜固有免疫細胞的免疫反應，其中體液免疫對Hp感染患者的免疫防御發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌不但有調節(jié)腸道菌群、抑制Hp生長等作用，而且可以增強人體的體液免疫和細胞免疫機能。為此本研究在鉍劑四聯(lián)療法的基礎上聯(lián)合益生菌治療十二指腸球部潰瘍患者，評估益生菌對根除Hp的療效以及對人體Hp感染相關免疫調節(jié)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年3月～2016年3月贛州市人民醫(yī)院門診或住院患者160 例，按性別、年齡進行隨機區(qū)組設計方法分為兩組。對照組 80 例，男 50例、女30 例，年齡(39.4 ± 13.1)歲，BMI(23.3 ± 5.6)kg/m2；觀察組80 例，男52 例、女28 例，年齡(41.5 ± 12.9)歲，BMI(24.5 ± 4.8)kg/m2。入選標準：胃鏡檢查確診為十二指腸球部潰瘍；胃黏膜組織快速尿素酶試驗或13C尿素呼氣試驗Hp為陽性；既往未接受過Hp根除治療。排除標準:①年齡<18 歲；②有嚴重的心、肝、肺、腎、血液系統(tǒng)疾病及嚴重焦慮、抑郁癥患者；③對試驗方案中的藥物過敏；④治療前1個月內接受過抗生素、PPI、H2受體拮抗劑、鉍劑、微生態(tài)制劑及非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物治療者；⑤孕婦及妊娠期婦女；⑥腫瘤、消化性潰瘍出血者；⑦胃十二指腸手術者(潰瘍穿孔修補術除外)。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準，入選患者均簽訂知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用鉍劑四聯(lián)藥物治療，即雷貝拉唑片(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司產品) 10 mg/次、克拉霉素片(上海雅培制藥有限公司產品)500 mg/次、阿莫西林膠囊(珠海聯(lián)邦制藥有限公司產品) 1 000 mg/次、枸櫞酸鉍鉀片(麗珠集團麗珠制藥廠產品)600 mg/次(含鉍220 mg)口服，2次/d；觀察組在鉍劑四聯(lián)療法基礎上加用益生菌(本研究為枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊)(北京韓美藥品有限公司產品)500 mg/次，3次/d；兩組患者均用藥14 d。根除Hp方案治療結束后兩組患者繼續(xù)服用雷貝拉唑2周，10 mg/次，1次/d。雷貝拉唑片、枸櫞酸鉍鉀片、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊服藥為餐前(與抗菌藥物服用時間間隔至少2 h)，阿莫西林膠囊及克拉霉素片服藥為餐后。

1.3 檢測方法及療效判斷 ①外周血IL-6、IL-10、IgA和IgG水平檢測：患者于治療前及治療14 d后晨起空腹采集肘靜脈血5 mL，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-6及IL-10水平，采用Immage雙光徑濁度分析儀(美國Beckman-Coulter公司)測定血清中IgA和IgG水平。②不良反應：患者治療開始至復查Hp前每周復診1次，填寫不良反應調查表，將不良反應分為4級。1級為無不良反應；2級為輕微不適，對工作、生活無影響；3級為中度不適，有時影響正常生活；4級為嚴重不適，嚴重影響工作、生活，甚至不能繼續(xù)服藥。③潰瘍愈合率：治療結束4周后復查胃鏡，觀察潰瘍愈合情況。潰瘍痊愈為潰瘍及周圍炎癥消失或內鏡下為 S2期；顯效為潰瘍消失，仍有炎癥，內鏡下為 S1 期；有效為潰瘍面積縮小50%以上，內鏡下為 H期；無效為潰瘍面積縮小不足50%，內鏡下為 H或 A期。愈合率=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。④Hp根除率：治療結束4周后采用13C尿素呼氣試驗復查Hp，陰性認為Hp被根除。Hp根除率計算分別按照意愿分析(ITT)和方案分析(PP)進行評估。ITT分析包括所有入選患者，隨訪失敗患者被認為是治療失敗。PP分析隨訪失敗或服藥依從性低的患者被剔除。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清IL-6、IL-10、IgA和IgG水平 兩組治療前血清IL-6、IL-10、IgA及IgG水平比較無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后比較，觀察組血清IL-6水平低于對照組(P<0.05)，IgA水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清IL-6、IL-10、IgA及IgG水平比較

注：與對照組治療后比較，*P<0.05。

2.2 兩組潰瘍愈合情況 治療結束4周后復查胃鏡時，對照組失訪8例，觀察組 4例；失訪原因主要包括患者無法耐受藥物不良反應而要求退出試驗、患者用藥后胃腸道癥狀得到明顯緩解而拒絕再用藥等，共148例按方案完成治療。對照組72例，痊愈31例，顯效16例，有效21例，無效4例，總顯效(痊愈+顯效)率 65.3%；觀察組76例，痊愈34例，顯效27例，有效13例，無效2例，總顯效率80.3%。觀察組潰瘍總顯效率明顯高于對照組 (P<0.05)。

2.3 兩組Hp根除情況 治療結束4周后，對照組Hp根除58例，觀察組Hp根除68例；按照ITT分析、PP分析，對照組Hp根除率分別為72.50%、80.56%，觀察組Hp根除率分別為85.00%、89.47%；ITT分析觀察組Hp根除率高于對照組(P<0.05)，PP分析兩組Hp根除率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況 主要的不良反應包括便秘、腹瀉、腹脹、厭食、嘔吐、味覺異常等。對照組發(fā)生1級、2級、3級、4級不良反應分別為20、12、6、2例，不良反應發(fā)生率為50.0%；觀察組發(fā)生1級、2級、3級、4級不良反應分別為19、4、2、0例，不良反應發(fā)生率為31.2%。觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05) 。

3 討論

隨著抗生素的使用，Hp耐藥率呈增長趨勢[6]，常用標準三聯(lián)方案Hp根除率逐年下降。目前推薦鉍劑四聯(lián)療法作為根除Hp的初次治療方案，但治療中出現(xiàn)的不良反應如腹瀉、惡心、上腹不適、味覺異常等會降低患者治療的依從性，是Hp根除治療失敗的另一主要原因[7]。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，是定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內，能產生確切健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌具有廣譜的抗菌活性，不僅可抑制Hp在胃黏膜上皮的定植、生長及尿素酶的釋放，分泌某些抗菌物質抑制或直接殺死Hp，還能提高消化道內其他益生菌的數(shù)量及活性，而且也能抑制Hp感染后的炎癥及免疫反應[8,9]。枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊含有兩種益生菌——枯草桿菌和腸球菌，可直接補充正常生理菌叢，抑制致病菌，促進營養(yǎng)物質的消化吸收，抑制腸源性毒素的產生，達到調整腸道內菌群失調的目的。本研究結果表明，觀察組聯(lián)合益生菌治療其不良反應發(fā)生率低于對照組，治療藥物耐受程度高于對照組，ITT分析Hp根除率高于對照組；顯示隨著患者依從性的提高，Hp的根除率也明顯提高。這與國外的研究結果一致[10]。

白介素主要由單核-巨噬細胞及淋巴細胞分泌，是細胞因子家族的重要成員，其中IL-6被認為是最重要的損傷因子，具有促進淋巴細胞分化和抗體產生的作用，廣泛參與機體炎癥和免疫反應。Yamaoka[11]發(fā)現(xiàn)，Hp陽性胃黏膜組織培養(yǎng)上清液中IL-6水平顯著高于對照組，認為IL-6是病理情況下導致胃腸黏膜屏障破壞的重要炎性細胞因子。Hp陽性患者的血清及胃黏膜組織中IL-6水平隨感染加重而增加，根除Hp后IL-6水平明顯下降，說明IL-6與Hp感染密切相關，參與了胃黏膜損傷的病理過程。我們的研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清IL-6水平較對照組低，同時十二指腸球部潰瘍的總顯效率高于對照組，提示益生菌可能通過降低血清IL-6水平，減輕炎癥反應，促進胃腸黏膜的修復。免疫球蛋白是機體體液免疫的重要成分，在人體特異性免疫及抗感染過程中起著重要的作用，其抗感染的能力與其血清水平直接相關。分泌型IgA存在于外分泌液中，是呼吸道、消化道、泌尿生殖道等抵御病原體及有害物質的第一道防線，是機體黏膜免疫最重要的抗體[12,13]。我們的研究結果顯示，治療后觀察組血清IgA水平高于對照組，同時Hp根除率高于對照組，提示益生菌可能通過參與調節(jié)機體免疫應答提高Hp的根除率。

總之，聯(lián)合枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌的鉍劑四聯(lián)療法不僅能顯著提高十二指腸球部潰瘍的治療效果，還能減輕鉍劑四聯(lián)療法引起的胃腸道不良反應，調節(jié)Hp感染患者的細胞和體液免疫，提高患者的治療依從性，值得臨床推廣應用。但是微生態(tài)學為新興學科，益生菌的作用機制及其在消化道生物學特性等尚未完全明確，菌種選擇、劑量、使用方法及與何種藥物聯(lián)合應用效果最佳等問題尚需大樣本、多中心的臨床研究支持。

[1] Cover TL,Blaser MJ.Helicobacter pylori in health and disease[J].Gastroenterology,2009,136(6):1863-1873.

[2] Malfertheiner P,Megraud F,O′Morain CA,et al.Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report[J].Gut,2012,61(5):646-664.

[3] Xie C,Lu NH.Review:clinical management of Helicobacter pylori infection in China[J].Helicobacter,2015,20(1):1-10.

[4] Malfertheiner P.Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium,metronidazole,and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy:a randomised,open-label,non-inferiority,phase 3 trial[J].Lancet,2011,377(9769):905-913.

[5] 李娜,聶占國.幽門螺旋桿菌對抗生素耐藥現(xiàn)狀及其機制研究進展[J].山東醫(yī)藥,2013,53(16):85-88.

[6] Gerrits MM.Helicobacter pylori and antimicrobial resistance:molecular mechanisms and clinical implications[J].Lancet Infect Dis,2006,6(11):699-709.

[7] Yang YJ,Sheu BS.Probiotics-containing yogurts suppress Helicobacter pylori load and modify immune response and intestinal microbiota in the Helicobacter pylori-infected children[J].Helicobacter,2012,17(4):297-304.

[8] Wang ZH,Gao QY,Fang JY.Meta-analysis of the efficacy and safety of Lactobacillus-containing and Bifidobacterium-containing probiotic compound preparation in Helicobacter pylori eradication therapy[J].J Clin Gastroenterol,2013,47(1):25-32.

[9] 杜奕奇.微生態(tài)制劑聯(lián)合三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染[J].現(xiàn)代消化及介入診療,2010,15(1):43-46.

[10] Li S.Meta-analysis of randomized controlled trials on the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy in children[J].Euro J Pediatrics,2014,173(2):153-161.

[11] Yamaoka Y.Helicobacter pylori cagA gene and expression of cytokine messenger RNA in gastric mucosa[J].Gastroenterology,1996,110(6):1744-1752.

[12] Snoeck V,Peters IR,Cox E.The IgA system:a comparison of structure and function in different species[J].Vet Res,2006,37(3):455-467.

[13] Woof JM,Kerr MA.The function of immunoglobulin A in immunity[J].J Pathol,2006,208(2):270-782.

羅清甜(E-mail:qingtian881215@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.01.033

R574.1

B

1002-266X(2017)01-0091-03

2016-08-25)