肺結核合并慢性阻塞性肺病患者的臨床特點及抗結核藥物的耐藥性分析

于春寶，李學政，張先欣，林美英，鄧云峰

(山東省胸科醫院，濟南250013)

肺結核合并慢性阻塞性肺病患者的臨床特點及抗結核藥物的耐藥性分析

于春寶，李學政，張先欣，林美英，鄧云峰

(山東省胸科醫院，濟南250013)

目的 探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)并發肺結核患者的臨床特點及結核分枝桿菌的多藥耐藥原因。方法 收集40歲以上確診肺結核患者2 164例，根據有無COPD 病史分為肺結核合并COPD組268例和肺結核無COPD組1 896例。比較兩組臨床特點及抗結核藥物的耐藥性差異，采用單因素和多因素統計方法分析肺結核合并COPD患者對結核分枝桿菌耐藥的危險因素。結果 與肺結核無COPD組比較，肺結核合并COPD組男性、有吸煙史、結核初治復發比例較高，結核病診斷延遲時間及住院時間延長，對異煙肼、利福平、卡那霉素、氧氟沙星的耐藥率較高，兩組比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。肺結核合并COPD患者結核多藥耐藥發生的危險因素為外出務工、結核治療史、肺部空洞形成、重度COPD。結論 肺結核合并COPD患者易產生結核多藥耐藥,選擇抗結核藥物時應慎重。

肺結核；慢性阻塞性肺疾病；藥物治療；多藥耐藥

致病性及其傳播性較強的多藥耐藥結核的流行和傳播，嚴重威脅人類健康[1,2]。2013年全球結核報告表明，大約3.5%的結核新發病例和20.5%的經治病例成為結核多藥耐藥人群。目前，我國40歲以上的人群中有8.2%是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者；隨著人口老齡化以及環境污染等因素的加劇，COPD患者數量還會繼續增加[3]。研究表明,COPD是結核發病的高危因素，也是結核分支桿菌對氟喹諾酮藥物產生耐藥的重要原因之一[4]。然而，肺結核合并COPD患者對抗結核藥物影響的相關研究較少。為此，本文對此問題進行了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年1月～2015年12月在山東省胸科醫院40歲以上確診肺結核患者2 164例，根據有無COPD 病史分為兩組。肺結核合并COPD組268例，男227例、女41例，年齡(63.4±11.0)歲。肺結核無COPD組1 896例，男1 494例、女402例，年齡(61.4±12.2)歲。COPD診斷標準為：吸入支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值小于70%[5]。以上研究對象均排除支氣管擴張、間質性肺病、哮喘、肺水腫、近期有心肌梗死病史、HIV感染患者，以及有其他疾病能潛在影響肺功能的患者。

1.2 研究方法 采集患者信息，包括年齡、性別、職業、居住地、吸煙史、過量飲酒史、結核病人接觸史以及實驗室檢查診斷結果和藥敏試驗結果，記錄患者結核病診斷延遲時間(從出現結核癥狀到結核確診時間)、住院時間、出院狀態(生存或死亡)、兩年內有否再入院情況。為保證信息的標準和統一，采集信息前先對參與研究者進行統一培訓。藥敏試驗方法為：痰標本用4%的氫氧化鈉消化15 min，然后接種到酸性羅氏培養基上，37 ℃下培養，在第3天和第7天觀察結核的生長狀況，隨后每周1次，至少8周。藥敏試驗的藥物濃度為：異煙肼0.2 μg/mL、利福平40 μg/mL、乙胺丁醇2.0 μg/mL、鏈霉素4.0 μg/mL、卡那霉素30 μg/mL、卷曲霉素40 μg/mL、氧氟沙星2.0 μg/mL、對氨水楊酸1.0 μg/mL?；颊叻尾拷Y核影像由放射科醫師對照胸部X線片或者CT作出診斷。

2 結果

2.1 肺結核合并COPD患者的臨床特征 肺結核合并COPD組268例，男性227 (占84.7%)，有吸煙史218例(占81.3%)，結核初治復發40例(占14.9%)，結核病診斷延遲時間(46.4±32.8)d，住院時間 (60.28±20.49)d。肺結核無COPD組1 986例，男性1 494(占78.8%)，有吸煙史908例(占47.8%)，結核初治復發126例(占6.6%)，結核病診斷延遲時間(30.4±21.5)d，住院時間 (45.70±17.34)d。與肺結核無COPD組比較，肺結核合并COPD組男性、有吸煙史、結核初治復發比例較高，結核病診斷延遲時間及住院時間延長，差異均有統計學意義(P均<0.05)。

2.2 肺結核合并COPD患者的抗結核藥耐藥情況 與肺結核無COPD組比較，肺結核合并COPD組對異煙肼、利福平、卡那霉素、氧氟沙星的耐藥率更高，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組常用抗結核藥耐藥情況比較[例(%)]

2.3 肺結核合并COPD患者結核多藥耐藥發生的危險因素 268例肺結核合并COPD患者根據藥敏試驗結果分為多藥耐藥結核38例和非多藥耐藥結核230例。單因素分析顯示外出務工、吸煙、結核治療史、肺部空洞形成、低白蛋白血癥、兩年內因結核重復住院、重度COPD(FEV1<預測值的50%)是結核多藥耐藥發生的危險因素(P均<0.05)。在此基礎上采用多因素分析，最終確定肺結核合并COPD患者結核多藥耐藥發生的危險因素為：外出務工OR=1.32,95%CI1.02～1.72,P<0.05)、結核治療史(OR=4.58,95%CI1.69～12.42,P<0.05)、肺部空洞形成(OR=2.33,95%CI1.14～4.75,P<0.05)、重度COPD (OR=1.86,95%CI1.01～2.93,P<0.05)。

3 討論

多藥耐藥結核是結核桿菌至少對異煙肼和利福平這兩個最有效的一線抗結核藥物不敏感。本研究表明，與肺結核無COPD組比較，肺結核合并COPD組對異煙肼、利福平、卡那霉素、氧氟沙星的耐藥率更高；外出務工、既往有抗結核治療史、肺部空洞和重度通氣功能障礙是肺結核合并COPD患者產生結核多藥耐藥的獨立危險因素。

抗結核病治療史是結核多藥耐藥產生的危險因素已經得到普遍認可[6～8]。本研究中,肺結核合并COPD患者有抗結核病治療史的比例更高，并且易重復感染，因此結核復發患者更多地表現為多重耐藥。肺結核可使肺的解剖結構發生改變，患者出現阻塞性或限制性通氣功能障礙，從而導致COPD的發生[9～12]。重度COPD是肺結核合并COPD患者多重耐藥性的一個獨立危險因素。 COPD患者FEV1值越低，氣流受阻越重，COPD導致的肺結構和功能的長期損害可進一步損壞肺的免疫功能[13]。研究表明，CD4+T淋巴細胞在伴COPD的結核病患者中數目顯著降低；同時，CD4+T淋巴細胞計數低的患者也對耐多藥結核易感[14]。氣管炎癥導致COPD患者氣管黏液屏障能力下降,進而使得耐藥菌株更易感染氣道并繁殖。特別是存在吸煙、黏液纖毛清除受損、長期吸入糖皮質激素治療、結核病遺傳易感性等情況，均會增加COPD患者結核病感染的機會。

研究顯示,肺結核合并COPD患者早期住院強化治療可使結核癥狀迅速減輕。因此部分患者服用抗結核藥物治療的依從性降低，往往會導致臨床癥狀加重、病情復發。而且，對結核病的不充分治療也可以導致結核菌耐藥突變的產生[12]。因此,對新發結核病例開始治療時，應對患者進行耐心解釋保證治療的完整性對避免耐藥的產生非常重要。外出務工人員因為生活條件不佳以及享受醫療衛生服務有限,導致結核耐藥菌株的傳播加劇及治療困難；肺部空洞的形成表明結核病患者的病情更嚴重，對多種抗結核藥物不敏感。因此許多文獻報道，流動人口和空洞形成也是結核多藥耐藥的危險因素。

總之,肺結核伴COPD患者更易產生結核多藥，因此臨床上應該更加注意肺結核患者是否伴有隱匿性COPD；特別是對農民工以及有抗結核治療史、空洞形成、嚴重氣道阻塞的結核患者，應重視結核多藥耐藥問題。未來有必要進一步開展對COPD多方面的研究，確定COPD與結核多藥耐藥之間的因果聯系,從而減少耐藥結核的傳播。

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1002-266X(2017)01-0074-03

2016-09-07)