馬來酸依那普利葉酸片治療短暫性腦缺血發作伴H型高血壓的臨床研究Δ

羅羽慧，封 杰，崔 坤，梅 霞#（.重慶市人民醫院心內科，重慶 40003；.重慶市人民醫院藥劑科，重慶 40003）

馬來酸依那普利葉酸片治療短暫性腦缺血發作伴H型高血壓的臨床研究Δ

羅羽慧1＊，封 杰2，崔 坤1，梅 霞1#（1.重慶市人民醫院心內科，重慶 400013；2.重慶市人民醫院藥劑科，重慶 400013）

目的：探討馬來酸依那普利葉酸片治療短暫性腦缺血發作（TIA）伴H型高血壓的臨床效果及安全性。方法：選擇我院收治的TIA伴H型高血壓患者140例，按照入院先后順序分為觀察組和對照組，各70例。對照組患者清晨口服馬來酸依那普利片，初始劑量為5～10 mg/d，分1～2次服用，根據血壓水平可逐漸增加劑量，最大劑量不超過40 mg/d；觀察組患者清晨口服馬來酸依那普利葉酸片，初始劑量為每日5 mg/0.4 mg，根據血壓水平調整給藥劑量至患者耐受。兩組患者均治療12個月。觀察兩組患者治療前后的平均動脈壓（MAP）和同型半胱氨酸（Hcy）水平，并比較腦血管意外事件發生率和不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者MAP和Hcy水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者MAP顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），但組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者Hcy水平顯著降低，且顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者腦血管總意外事件發生率顯著低于對照組（8.57%vs.31.43%），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：馬來酸依那普利葉酸片較馬來酸依那普利片能明顯降低TIA伴H型高血壓患者Hcy水平和腦血管意外事件發生率，且安全性較好。

短暫性腦缺血發作；H型高血壓；馬來酸依那普利葉酸片；平均動脈壓；同型半胱氨酸；腦血管意外事件

短暫性腦缺血發作（Transient ischemic attacks，TIA）為腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致的、不伴急性腦梗死的短暫性神經功能障礙[1-2]。TIA是發生腦梗死的重要危險信號，約30%的TIA患者容易在短期內出現血栓形成并發展為急性腦梗死[3]。引起TIA發病的主要原因是血管病變，如動脈狹窄或粥樣硬化等。伴有高同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）血癥的原發性高血壓，稱為H型高血壓[4]。高血壓以及高Hcy均與血管性疾病具有極為密切的關系，屬于獨立的致病因素，且兩者在導致心腦血管事件上可能具有協同作用[5]。因此，積極探索TIA伴H型高血壓患者的治療方法，對于確保患者預后具有極為重要的現實意義。鑒于此，本研究探討了馬來酸依那普利葉酸片治療TIA伴H型高血壓的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：①TIA首次發病，符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南（2010）》診斷標準[6]；②符合《中國高血壓防治指南（2010）》H型高血壓診斷標準[7]；③患者在篩選和基線評定時的坐位血壓均符合舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）和（或）收縮壓≥140 mmHg。

排除標準：①妊娠、嚴重心臟疾病、嚴重肝腎功能不全、嚴重消化道疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病、甲狀腺功能障礙者；②服用過可能影響Hcy的藥物者；③腦梗死、腦出血、蛛網膜下腔出血等疾病的患者；④自行中斷服藥≥1個月者；⑤未完成療程（12個月）者。

1.2 研究對象

選取2013年1月－2015年1月我院收治的TIA伴H型高血壓患者140例，按照入院先后順序分為觀察組和對照組，各70例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

組別對照組觀察組χ2/t P n 女70 70性別，例男39 37 4.045 2.814 31 33年齡，歲64.56±9.23 65.67±10.15 1.159 0.500體質量指數（BMI），kg/m224.63±2.51 24.84±3.14 1.748 0.658收縮壓，mmHg 157.20±10.62 158.60±11.08 1.028 0.423舒張壓，mmHg 92.83±15.25 91.49±13.80 1.578 0.586總膽固醇，mmol/L 4.08±1.15 4.05±1.06 1.248 0.856三酰甘油，mmol/L 1.73±0.69 1.79±0.69 1.453 0.625低密度脂蛋白膽固醇，mmol/L 2.36±0.67 2.40±0.58 1.156 0.736高密度脂蛋白膽固醇，mmol/L 1.25±0.56 1.34±0.43 1.846 0.340

1.3 治療方法

對照組患者清晨口服馬來酸依那普利片[Merck Sharp&Dohme（Australia）Pty.Ltd.，注冊證號：國藥準字J20160064，規格：5 mg]，初始劑量為5～10 mg/d，分1～2次服用，根據血壓水平可逐漸增加劑量，最大劑量不超過40 mg/d。觀察組患者清晨口服馬來酸依那普利葉酸片（深圳奧薩制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20103783，規格：馬來酸依那普利5 mg+葉酸0.4 mg），初始劑量為每日5 mg/0.4 mg，根據患者血壓水平調整給藥劑量至患者耐受。兩組患者均連續治療12個月。

1.4 觀察指標

①觀察兩組患者治療前后平均動脈壓（MAP）、Hcy水平。Hcy采用美國雅培公司提供的全自動免疫分析儀以酶聯免疫吸附（ELISA）法測定，試劑盒購自美國R&D公司。②觀察兩組患者腦血管意外事件和不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗；計量資料以表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

表2 兩組患者治療前后MAP和Hcy比較（）Tab 2 Comparison of MAP and Hcy between 2 groups before and after treatment（）

表2 兩組患者治療前后MAP和Hcy比較（）Tab 2 Comparison of MAP and Hcy between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對照組Hcy，μmol/L 23.44±5.09 23.50±4.53 23.14±4.61 12.87±2.90＊#n 70觀察組70時期治療前治療后治療前治療后MAP，mmHg 157.20±10.62 124.20±20.28＊158.60±11.08 118.90±20.14＊

2.2 兩組患者腦血管意外事件發生情況比較

對照組患者總意外事件發生率為31.43%，顯著高于觀察組的8.57%，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者腦血管意外事件發生情況比較[例（%%）]Tab 3 The occurrence of cerebrovascular accident between 2 groups[case（%%）]

2.1 兩組患者治療前后MAP和Hcy水平比較

治療前，兩組患者MAP和Hcy水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組患者MAP顯著降低，觀察組患者MAP和Hcy顯著降低，且觀察組患者Hcy水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者MAP比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 不良反應

兩組患者各有6例服藥后發生輕度咳嗽，不良反應發生率均為8.57%，對癥治療并繼續按照原治療方案服藥后5 d均能恢復至正常。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

TIA是一種反復發作的局部腦供血障礙導致的短暫性神經功能缺失，是急性腦血管病的一個特殊類型，于1951年由美國神經病學家Fisher M[8]首先提出。TIA發病率很高，在美國每年新發現20～50萬TIA患者[9]。TIA與缺血性卒中具有相同的病理生理學基礎，也是缺血性卒中的直接危險因素。有研究表明，TIA患者7 d內發生卒中的風險為8%，30 d為10%，而90 d內出現卒中的風險則高達10%～20%[10-11]。因此，該研究認為TIA是嚴重的、需緊急干預的“卒中預警”事件，其發病之初便處于缺血性卒中的高度危險之中。

TIA的發病機制至今尚未完全明確。目前認為，TIA的病因主要是動脈粥樣硬化。具體機制主要有以下幾種[6]：（1）微栓子學說；（2）血流動力學改變學說；（3）炎癥學說；（4）盜血綜合征學說。傳統觀點對危險因素的評估主要集中于8個問題：高血壓、吸煙、心臟病（冠心病、心律失常、充血性心力衰竭、心臟瓣膜病）、過度飲酒、血脂異常、糖尿病、體力活動過少以及女性是否接受雌激素替代治療。近年來的研究發現，高纖維蛋白原血癥和纖溶能力下降、C反應蛋白（CRP）和高Hcy等也是TIA的獨立危險因素[9]。

H型高血壓患者合并高血壓和高Hcy兩個獨立的TIA危險因素。無論血壓升高還是Hcy升高均可對血管內皮細胞產生毒性作用，引起血管內皮功能紊亂、脂質過氧化，并增加血小板的黏附性，促進血栓形成，誘導平滑肌增殖，促進血管收縮與痙攣，因而增加了動脈僵硬度，最終加速動脈粥樣硬化的進程[12]。高血壓與高Hcy這兩種危險因素在導致腦血管事件上還存在明顯的協同作用。H型高血壓患者腦卒中事件發生率約為單純高血壓患者的5倍，是正常人的25～30倍[4]。另一方面，我國目前成年高血壓患者中合并高Hcy的比例為75%，發病范圍極廣[4]。因此，在我國高血壓患者中做好H型高血壓合并TIA等相關腦血管疾病的治療具有非常重要的意義。

馬來酸依那普利葉酸片是全球第一個批準用于治療H型高血壓的藥物。既往研究表明，馬來酸依那普利葉酸片在H型高血壓合并腦血管疾病（包括H型高血壓合并血管性癡呆、缺血性腦卒中等）的患者中具有療效好、安全性高的特點[13-16]。但對于H型高血壓合并TIA患者來說，馬來酸依那普利葉酸片的治療效果還鮮有研究報道。TIA本質上也是以動脈粥樣硬化為病理基礎的腦血管疾病，因此馬來酸依那普利葉酸片對于TIA合并H型高血壓的患者可能也有良好的治療效果。基于此，筆者開展了本研究。結果顯示，兩組患者治療后MAP均顯著下降；與對照組相比，觀察組患者的Hcy水平和TIA后腦血管總意外事件的發生率均顯著下降；治療過程中，兩組患者的不良反應均較輕微，提示該藥對TIA合并H型高血壓患者的治療有效、安全。

綜上所述，馬來酸依那普利葉酸片較馬來酸依那普利片能明顯降低TIA伴H型高血壓患者Hcy水平和腦血管意外事件發生率，且安全性較好。但本研究樣本較小，該結論仍有待擴大樣本進一步探討。

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Clinical Study on Enalapril Maleate Folic Acid Tablets in the Treatment of Transient Ischemic Attack Complicating with H Type Hypertension

LUO Yuhui1，FENG Jie2，CUI Kun1，MEI Xia1（1.Dept.of Cardiology，Chongqing People’s Hospital，Chongqing 400013，China；2.Dept.of Pharmacy，Chongqing People’s Hospital，Chongqing 400013，China）

OBJECTIVE：To discuss efficacy and safety of Enalapril maleate folic acid tablets in the treatment of transient ischemic attack（TIA）complicating with H type hypertension.METHODS：140 patients with TIA complicating with H type hypertension selected from our hospital and divided into observation group and control group according to admission order with 70 cases in each group.Control group was given Enalapril maleate tablets orally in the morning，with initial dose of 5-10 mg each day，1-2 times a day，increasing gradually according to blood pressure，maximal dose no more than 40 mg/d.Observation group was given Enalapril maleate folic acid tablets orally in the morning，with initial dose of 5 mg/0.4 mg each day，increasing gradually according to blood pressure.Both groups received treatment for 12 months.Mean arterial pressure（MAP）and Hcy level of 2 groups were observed before and after treatment，the incidence of cerebrovascular accident and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in MAP and Hcy level between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，MAP of 2 groups were decreased significantly，with statistical significance（P＜0.05），but there was no statistical significance between 2 groups（P＞0.05）.Hcy level of observation group was lower than before treatment and control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of cerebrovascular accident in observation group was significantly lower than in control group（8.57%vs.31.43%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Compared with Enalapril maleate tablets，Enalapril maleate folic acid tablets can significantly improve Hcy level of patients with TIA complicating with H type hypertension，and decrease the incidence of cerebrovascular accident with good safety.

Transient ischemic attack；H type hypertension；Enalapril maleate folic acid tablets；Mean arterial pressure；Homocysteine；Cerebrovascular accident

R453

A

1001-0408（2017）02-0222-03

2016-06-13

2016-09-01）

（編輯：黃 歡）

重慶市醫學科研計劃項目（No.2011-2-370）

＊副主任醫師，碩士。研究方向：心血管內科。電話：023-63532963。E-mail：Luo.Yuhui@qq.com

#通信作者：主任醫師。研究方向：心血管內科。電話：023-63532963。E-mail：Meixia129@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.21