臨床藥師參與1例病毒性腦炎伴繼發性癲癇患者的藥學監護Δ

呂 聰，劉世坤，郭錦輝，賈素潔#（1.廣西壯族自治區民族醫院/廣西醫科大學附屬民族醫院藥劑科，南寧50001；.中南大學湘雅三醫院藥學部，長沙 41001；.新鄉醫學院第一附屬醫院藥學部，河南新鄉 45100）

·藥師與藥學服務·

臨床藥師參與1例病毒性腦炎伴繼發性癲癇患者的藥學監護Δ

呂 聰1＊，劉世坤2，郭錦輝3，賈素潔2#（1.廣西壯族自治區民族醫院/廣西醫科大學附屬民族醫院藥劑科，南寧530001；2.中南大學湘雅三醫院藥學部，長沙 410013；3.新鄉醫學院第一附屬醫院藥學部，河南新鄉 453100）

目的：探討臨床藥師在病毒性腦炎伴繼發性癲癇患者治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例病毒性腦炎伴繼發性癲癇患者的藥物治療過程，協助醫師監測抗癲癇藥物血藥濃度、藥物相互作用，優化抗菌藥物治療方案。治療過程中臨床藥師先后建議醫師停用美羅培南，更換為注射用頭胞哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，ivgtt，q8 h+注射用鹽酸萬古霉素1 g，ivgtt，q12 h抗感染；調整注射用丙戊酸鈉用量為0.4 g，ivgtt，q6 h抗癲癇，并避免藥物相互作用，密切監視患者生命體征；停用18種氨基酸注射液及甘油果糖等，以排除藥物熱。結果：醫師采納臨床藥師建議。經過48 d的治療，患者病情得到了有效控制并出院。結論：臨床藥師參與病毒性腦炎伴繼發性癲癇患者的藥物治療過程，根據血藥濃度協助醫師優化調整方案，可最大程度地減少藥物相互作用的發生，確保臨床治療的安全、有效。

臨床藥師；病毒性腦炎；繼發性癲癇；抗癲癇藥物；丙戊酸；美羅培南；藥物相互作用；藥學監護

病毒性腦炎是一種常見的中樞神經系統感染性疾病，其中以單純皰疹病毒性腦炎最常見，約1/3的患者出現繼發性癲癇[1-2]。而在繼發性癲癇中，有2.7%～27%的癲癇發作易發展為難治性癲癇[3]，大大增加了臨床診治難度，其治療目標為首先針對原發病進行抗病毒治療以去除病因，再對加重原發病的腦炎后癲癇、感染等進行對癥處理和支持治療。本文結合臨床藥師參與1例病毒性腦炎伴繼發性癲癇患者的治療實踐，探討臨床藥師利用血藥濃度監測開展藥學服務的切入點。

1 病例資料

患者女性，18歲，體質量45 kg，2014年7月10日因“精神行為異常2周伴反復抽搐10 d”入院。患者入院前2周出現胡言亂語，有視幻覺，遂至當地中醫院治療，診斷考慮“應激性精神障礙”，對癥處理后癥狀無好轉（具體治療方案不詳），轉入上級醫院行腦電圖檢查未見明顯異常，未予特殊治療。10 d前患者出現抽搐、四肢肌肉僵硬，每次20 min左右，3～4次/d，伴意識障礙，未予特殊診治，急診以“病毒性腦炎”收治入院。患者3歲時有一次“癇性發作”史，否認其他傳染病史。入院查體：體溫38.1℃，脈搏74次/min，呼吸20次/min，血壓131/81 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），血糖6.9 mmol/L；神志淺昏迷，雙側瞳孔等大等圓，直徑約4 mm，對光反射靈敏，頸強直，四肢強直伴抽搐，肌張力正常，肌力及深淺感覺不合作，左側膝腱反射減弱，內科檢查無特殊。入院診斷：顱內感染；繼發性癲癇（癲癇持續狀態）；肺部感染。

2 治療過程

患者入院后給予阿昔洛韋500 mg，ivgtt，q8 h抗病毒；甘露醇125 mL，ivgtt，q12 h+甘油果糖250 mL，ivgtt，qd脫水降顱壓；先后交替使用地西泮10 mg緩慢靜脈推注（2～5 mg/min）、丙泊酚50 mg，iv（臨時醫囑）、咪達唑侖50 mg，ivgtt（臨時醫囑）鎮靜；以及苯巴比妥（Phenobarbital，PB）100 mg，im，q8 h+注射用丙戊酸鈉（Valproic acid，VPA）0.4 g，ivgtt，bid+VPA片0.2 g，bid，鼻飼+卡馬西平（Carhamazepine，CBZ）片0.2 g，bid，鼻飼控制癲癇發作；頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉2 g，ivgtt，q8 h抗感染。第8天，患者癲癇發作次數減少，監測VPA血藥濃度為55.63μg/mL，達有效血藥濃度（有效血藥濃度為50～100μg/mL）。第12天，患者仍有高熱，痰培養示鮑曼不動桿菌陽性（+），感染控制欠佳。醫師將抗菌藥物改為注射用美羅培南1 g，ivgtt，q8 h，同時停用VPA片，將注射用VPA由0.4 g，ivgtt，bid調整為0.4 g，ivgtt，q8 h，CBZ片加至0.4 g，bid，鼻飼抗癲癇，并停用PB。第20天，監測VPA血藥濃度為10.30μg/mL、CBZ血藥濃度為0.72μg/mL，因VPA和CBZ血藥濃度下降（第15天監測到的CBZ血藥濃度為1.34μg/mL）及患者肺部感染治療欠佳，請臨床藥師會診。臨床藥師考慮美羅培南與VPA合用可引起VPA血藥濃度下降，建議停用美羅培南，換為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，ivgtt，q8 h聯合注射用鹽酸萬古霉素1 g，ivgtt，q12 h抗感染，VPA可繼續使用，定期監測血藥濃度，醫師采納上述建議。第34天，醫師給予18種氨基酸注射液改善患者營養狀況，復查VPA血藥濃度為30.90μg/mL，患者仍有間斷抽搐，但持續時間縮短，臨床藥師考慮患者VPA血藥濃度仍未達有效范圍，建議調整VPA用量為0.4 g，ivgtt，q6 h，同時繼續監測血藥濃度；查G實驗、GM實驗，復查胸片、血常規以及降鈣素原（PCT），判斷患者發熱是否為感染性發熱，若為非感染性發熱，可停抗感染藥物。醫師同意臨床藥師意見。第37天，監測VPA血藥濃度為56.50μg/mL，患者抽搐發作基本控制。第41天，患者出現高熱，最高體溫為39.9℃，尿培養為假絲酵母菌感染，臨床藥師考慮患者無明顯感染征象，對退熱藥物不敏感，符合中樞發熱特點，

不排除藥物熱引起可能，患者可進食且顱內壓不高，建議停用18種氨基酸注射液及甘油果糖等藥物，以排除藥物熱；復查尿常規及尿培養，若尿常規示真菌（+）和尿培養為真菌，可加用氟康唑抗真菌。醫師采納上述臨床藥師建議，結果未發現真菌感染，暫不加用氟康唑抗真菌治療。第44天至出院，患者體溫36～37.2℃，偶有抽搐，多于情緒激動時發生。第48天患者抽搐發作得到有效控制，予以出院。

3 討論

3.1 抗癲癇藥物（AEDs）血藥濃度監測

本患者起始給予注射用VPA 0.4 g，ivgtt，bid，同時鼻飼VPA片0.2 g，bid，用藥后癲癇發作次數減少；第12天停用VPA片，注射用VPA劑量改為0.4 g，ivgtt，q8 h，并加用CBZ片0.2 g，鼻飼，bid。臨床藥師結合患者病情及前期治療過程，以及當前多藥聯合治療現狀，建議監測VPA及CBZ血藥濃度，醫師接受建議并采納。患者VPA及CBZ血藥濃度見表1。

表1 患者VPA及CBZ血藥濃度Tab 1 Blood concentration of VPAand CBZ

3.2 VPA與美羅培南相互作用分析

VPA與美羅培南之間的相互作用國內外均有報道[4-8]，癲癇患者合用VPA和美羅培南時會出現VPA血藥濃度急劇下降，甚至癲癇發作的情況。美羅培南屬于碳青霉烯類非典型β-內酰胺類抗菌藥物，與其他碳青霉烯類藥物一樣，本身具有一定的中樞神經系統不良反應，目前認為其作用機制為與中樞神經系統抑制性神經遞質γ-氨基丁酸受體結合，阻斷了γ-氨基丁酸A型受體的作用，改變了神經突觸傳遞興奮性和抑制性的平衡，導致中樞興奮作用增強，從而使癲癇發生的危險性增高。兩者相互作用在美羅培南說明書中也有提示：“禁止與VPA合用”；在2013年新修訂的VPA緩釋片、注射用VPA說明書中均提及“當與碳青霉烯類藥物合用時”，可導致VPA在血液中的水平降低，并建議避免對VPA水平穩定的患者聯合使用碳青霉烯類藥物。關于美羅培南與VPA之間的相互作用機制仍不明確，有研究認為，美羅培南對VPA的影響可表現在VPA的吸收、分布、代謝、排泄多個環節，如抑制腸道轉運體對VPA的吸收，抑制葡糖醛酸化丙戊酸（VPA-G）的腸肝循環，促進肝臟水解，減少VPA從紅細胞到血漿的分布，促進VPA-G經腎臟排泄，最終導致VPA血藥濃度顯著降低[6-8]。同時在試驗中又發現，美羅培南降低了VPA-G的水解作用，使之無法在肝臟重新生成有效的VPA，導致絕大部分VPA都通過腸道微生物迅速分解[9]。所以，美羅培南的抑制是雙重機制，既提高了VPA的體內清除率，又阻止了VPA-G水解成VPA。

3.3 AEDs之間的相互作用分析

本患者癲癇發作難以控制，同時合用了多種AEDs，而AEDs的合用往往存在著藥物間的相互作用，易引起血藥濃度的波動，影響治療效果。目前，關于AEDs的相互作用有較多報道，而3種AEDs同時使用相互影響的研究報道較少。其中，PB及CBZ均為肝藥酶誘導劑，PB可使肝細胞色素P450酶（CYP）含量升高130%，并能增加肝血流量，從而加速VPA的代謝；另外，PB能減少VPA的腸肝循環，故PB與VPA合用可引起VPA血藥濃度下降約25%[10]。CBZ已被證實是CYP2C9酶的中等強度誘導劑，也是CYP3A4酶的強誘導劑，因具有自身誘導作用，還可降低自身血藥濃度；其與VPA合用時可導致VPA峰濃度降低[11]。而VPA為肝藥酶抑制劑，體內代謝過程復雜，是眾多代謝酶[CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6、CYP2B6、尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶（UGT）1A6、UGT1A9、UGT2B7和谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）等]的底物，合用能誘導或抑制上述代謝酶的藥物均可能使其血藥濃度降低或升高[11]。此外，CBZ與PB之間、VPA與CBZ或PB之間等也存在錯綜復雜的相互作用。因此，在三者合用的情況下，雖CBZ、PB均可降低VPA的血藥濃度，但與本患者VPA血藥濃度降低程度不相符，如此低的血藥濃度水平更可能是由抗感染藥物美羅培南引起，但不排除CBZ和PB為影響VPA血藥濃度因素之一。臨床藥師通過持續監測VPA和CBZ血藥濃度，并結合患者臨床表現，以及查閱國內外文獻、藥品說明書等資料，確認并使醫師認可美羅培南可明顯降低VPA的血藥濃度、降低臨床療效，聯合應用AEDs控制癲癇發作時，應警惕其藥動學和藥效學相互作用的發生。

3.4 抗菌藥物的選擇

患者癲癇持續狀態時氣道通氣不暢，且處于淺昏迷狀態，嘔吐物、呼吸道分泌物吸入易導致吸入性肺炎，故應及時應用抗菌藥物。患者入院時有發熱，合并肺部感染，考慮患者從其他醫院轉入，院內感染可能性大，入院后經驗性給予頭孢哌酮他唑巴坦2 g，q8 h，ivgtt抗感染治療，同時積極進行痰培養、血培養及藥敏檢查。第12天痰培養結果為鮑曼不動桿菌陽性（+），藥敏結果提示對頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、替加環素、奈替米星、環丙沙星、左氧氟沙星等敏感。醫師考慮患者仍持續發熱，結合血常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、PCT及藥敏試驗結果，改用敏感藥物美羅培南繼續抗感染治療。但考慮到美羅培南與VPA存在相互作用，臨床藥師會診后建議停用美羅培南。同時，結合患者血培養（培養出鮑曼不動桿菌）及藥敏結果，根據2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》：舒巴坦對不動桿菌屬細菌具抗菌作用，故含舒巴坦的復合制劑對不動桿菌具良好的抗菌活性；萬古霉素主要對革蘭氏陽性菌有效，對表皮葡萄球菌有很高的敏感性，首選用于葡萄球菌嚴重感染，考慮患者為混合性感染，建議換用頭孢哌酮舒巴坦3 g，ivgtt，q8 h聯合萬古霉素1 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。臨床醫師采納了上述建議，患者體溫逐漸恢復正常，雙肺聽診濕啰音明顯減少，血常規示白細胞、中性粒細胞正常，肺部感染較前好轉。

4 結語

病毒性腦炎患者常伴癲癇持續狀態和感染，癲癇頻繁發作有加重感染的可能，感染控制欠佳導致的高熱也有可能引起癲癇癥狀加重。癲癇的治療以單藥為首選，但對于難治性癲癇患者仍需聯合用藥，在聯合應用AEDs過程中應密切監測其血藥濃度。AEDs的血藥濃度受多種因素的影響，藥量不足或超量都可能使癥狀不能控制，還可導致癥狀頻繁發作或加重。而VPA與碳青霉烯類藥物、AEDs與AEDs之間都存在相互作用，因此臨床上在VPA與美羅培南聯合應用的情況下，應密切監測VPA血藥濃度，指導抗癲癇治療，在有選擇的情況下應盡量避免美羅培南與VPA聯合應用，還應避免具有相互作用的AEDs的聯合治療。

本患者病情重、情況復雜，應用藥物的種類多、數量大。臨床藥師在參與本患者的治療過程中，充分發揮了自身藥學專業優勢，積極查閱相關資料，根據AEDs血藥濃度監測結果提醒醫師注意VPA與美羅培南及AEDs之間的相互作用，制訂了合適的抗菌藥物治療方案等，積極為臨床醫師提供了合理的用藥建議，得到了醫師的認可，充分體現了血藥濃度監測及藥學監護在臨床治療中的價值。因此，臨床藥師參與藥學監護有助于臨床用藥的合理選擇，從而確保臨床治療的安全、有效。

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Clinical Pharmacists Participating in Pharmaceutical Care for a Case of Viral Encephalitis Complicating with Secondary Epilepsy

LYU Cong1，LIU Shikun2，GUO Jinhui3，JIA Sujie2（1.Dept.of Pharmacy，Guangxi Zhuang Autonomous Region National Hospital/National Hospital Affiliated to Guangxi Medical University，Nanning 530001，China；2.Dept. of Pharmacy，the Third Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410013，China；3.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Henan Xingxiang 453100，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacists in the therapy for viral encephalitis complicating with secondary epilepsy.METHODS：Clinical pharmacists participated in the drug treatment for a patient with viral encephalitis complicating with secondary epilepsy，assisted doctor to monitor the blood concentration of antiepileptic drugs，drug interactions and to optimize antibiotics treatment plan.Clinical pharmacists suggested giving Cefoperazone sodium and sulbactam sodium for injection 3 g，ivgtt，q8 h+Vancomycin hydrochloride for injection 1 g，ivgtt，q12 h，instead of meropenem for anti-infective treatment；adjusting the dose of valproic acid to 0.4 g，ivgtt，q6 h，for antiepileptic treatment，avoiding drug interaction，closely monitoring vital sign.It was suggested to stop 18 kinds of Amino acid infections and glyceol and fructose so as to exclude drug fever.RESULTS：Physicians adopted the suggestion of clinical pharmacists.Patient’s condition was effectively controlled after 48 d treatment and then the patient was discharged from the hospital.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists participate in the therapy for viral encephalitis complicating with secondary epilepsy and assist physicians to optimize therapy plan according to blood concentration can minimize the occurrence of drug interactions and guaratee the satety and effectivenes of clinical therapy.

Clinical pharmacists；Viral encephalitis；Secondary epilepsy；Antiepileptic drugs；Valproic acid；Meropenem；Drug interactions；Pharmaceutical care

R971+.6

A

1001-0408（2017）02-0254-04

2016-05-14

2016-11-28）

（編輯：黃 歡）

湖南省自然科學基金資助項目（No.14JJ7021）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0771-3121558。E-mail：lvcong40935@163.com

#通信作者：主管藥師，博士。研究方向：臨床藥學及臨床藥理學。電話：0731-88618458。E-mail：sujiejia@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.31