超說明書使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的臨床研究Δ

趙智慧，王曉莉，馬志強(qiáng)（1.焦作市第五人民醫(yī)院藥劑科，河南焦作 45400；.焦作市第五人民醫(yī)院護(hù)理部，河南焦作 45400；3.焦作市第五人民醫(yī)院內(nèi)一科，河南焦作 45400）

超說明書使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的臨床研究Δ

趙智慧1＊，王曉莉2，馬志強(qiáng)3#（1.焦作市第五人民醫(yī)院藥劑科，河南焦作 454002；2.焦作市第五人民醫(yī)院護(hù)理部，河南焦作 454002；3.焦作市第五人民醫(yī)院內(nèi)一科，河南焦作 454002）

目的：觀察超說明書使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的臨床效果及安全性。方法：采用回顧性研究法，選擇2015年4月－2016年4月我院重癥監(jiān)護(hù)治療病房（ICU）收治的57例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者作為研究對(duì)象，按照用藥方案不同分成常規(guī)用藥組（28例）和超說明書用藥組（29例）。常規(guī)用藥組患者應(yīng)用常規(guī)劑量的替加環(huán)素（首次劑量為100 mg，而后為每次50 mg，q12 h）聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦（按舒巴坦計(jì)算4 g/d，分3次給藥）治療；超說明書用藥組患者參照《抗菌藥物超說明書用法專家共識(shí)》，替加環(huán)素的首次劑量為100 mg，而后為每次75 mg，q12 h；頭孢哌酮的用法用量為按舒巴坦計(jì)算6 g/d，分3次給藥。比較兩組患者的臨床療效、細(xì)菌清除效果、28 d病死率、不良反應(yīng)發(fā)生情況、脫機(jī)成功率、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間。結(jié)果：治療后，超說明書用藥組患者的治療有效率、細(xì)菌清除率和脫機(jī)成功率均明顯高于常規(guī)用藥組（分別為89.7%vs.67.9%、69.0%vs.46.4%、75.9%vs.53.6%），28 d死亡率明顯低于常規(guī)用藥組（6.9%vs.17.9%），ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間明顯短于常規(guī)用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。超說明書用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)用藥組相當(dāng)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：超說明書使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎具有較顯著的治療效果，能夠有效清除細(xì)菌，患者脫機(jī)成功率高、28 d死亡率低、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間明顯縮短，而不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯升高，因而是一種有效的臨床治療方法。

超說明書用藥；多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；肺炎；替加環(huán)素；頭孢哌酮舒巴坦

近年來，醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)治療病房（ICU）多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率逐年增高。研究顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)喹諾酮類抗菌藥物的耐藥率為51.0%～67.0%，對(duì)三代頭孢菌素的耐藥率為40.0%～63.0%，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率也已達(dá)到12.0%～47.0%，而多黏菌素由于具有腎毒性在臨床上的應(yīng)用受到了限制，因此替加環(huán)素成為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染可供選擇的抗菌藥物之一[1]。《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的治療推薦以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類、氨基糖苷類等抗菌藥物進(jìn)行治療[2]。但是臨床中發(fā)現(xiàn)，在不少情況下按其藥品說明書使用后的效果并不理想，而有時(shí)超說明書用藥卻能取得意想不到的效果。隨著《抗菌藥物超說明書用法專家共識(shí)》[3]的出臺(tái)，面對(duì)多重耐藥菌引起的重癥感染，治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎終于可以“名正言順”地超說明書使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦了?！犊咕幬锍f明書用法專家共識(shí)》中提到：替加環(huán)素在治療醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）時(shí)，用量可增至75～100 mg/次，q12 h；舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染等，用量可增至6～9 g/d，分3～4次給藥，每次持續(xù)1 h靜脈滴注[3]。為了考察超說明書使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的臨床效果及安全性，筆者對(duì)此進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）氣管切開使用呼吸機(jī)輔助呼吸的患者；（2）經(jīng)痰液細(xì)菌培養(yǎng)，確診為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，且符合《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（3）患者分泌的痰量明顯增加，肺部可聞及干濕啰音，體溫升高；（4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高；（5）肺部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示有炎性浸潤；（6）在本研究前未使用過替加環(huán)素進(jìn)行抗感染治療；（7）進(jìn)行超說明書用藥的患者在之前的治療中均按照指南推薦的其他治療方案治療3～5 d后無效。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過敏體質(zhì)者；（2）嚴(yán)重肝腎功能障礙者；（3）精神疾病患者。

1.2 研究對(duì)象

采用回顧性研究法，選取2015年4月－2016年4月我院ICU收治的57例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎患者的臨床資料進(jìn)行分析。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。按照用藥方案不同將患者分為常規(guī)用藥組（28例）和超說明書用藥組（29例）。常規(guī)用藥組患者中男性15例、女性13例，年齡63～77歲，平均年齡（65.4±6.6）歲；超說明書用藥組患者中男性14例、女性15例，年齡64～78歲，平均年齡（66.4±6.3）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 藥品與治療方法

注射用替加環(huán)素（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20133044，規(guī)格：50 mg）；注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉[輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020597，規(guī)格：1.5 g（頭孢哌酮1.0 g+舒巴坦0.5 g）]。

常規(guī)用藥組患者應(yīng)用替加環(huán)素的首次劑量為100 mg，而后為每次50 mg，q12 h；頭孢哌酮舒巴坦的用法用量為按舒巴坦計(jì)算4 g/d，分3次給藥。超說明書用藥組患者應(yīng)用替加環(huán)素的首次劑量為100 mg，而后為每次75 mg，q12 h；頭孢哌酮舒巴坦的用法用量為按舒巴坦計(jì)算6 g/d，分3次給藥，每次持續(xù)1 h。藥品均需溶入0.9%氯化鈉溶液中ivgtt；操作方法需嚴(yán)格按照《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》的要求進(jìn)行。治療10 d后觀察臨床效果。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)方法

比較兩組患者的臨床療效、細(xì)菌清除效果、28 d病死率、不良反應(yīng)發(fā)生情況、脫機(jī)成功率、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間。根據(jù)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2013版）》[4]對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)——（1）治愈：①體溫正常；②分泌物細(xì)菌培養(yǎng)為陰性；③心率≤100次/min；④平靜呼吸≤24次/min；⑤不吸氧情況下，動(dòng)脈氧飽和度正常；⑥白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常；⑦肺部影像學(xué)檢查結(jié)果正常。（2）顯效：①體溫正常；②心率≤100次/min；③平靜呼吸≤24次/min；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)趨于正常；⑤不吸氧情況下，動(dòng)脈氧飽和度顯著提高；⑥肺部影像學(xué)檢查顯著改善。（3）有效：①體溫顯著下降；②心率減少；③平靜呼吸次數(shù)減輕；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)趨于正常；⑤不吸氧情況下，動(dòng)脈氧飽和度顯著提高；⑥肺部影像學(xué)檢查顯著改善。（4）無效：各項(xiàng)臨床檢查指標(biāo)無變化或進(jìn)行性加重?？傆行剩剑ㄖ斡颊邤?shù)+顯效患者數(shù)+有效患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。細(xì)菌清除效果分為[5]：（1）清除：細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果為陰性；（2）假定清除：患者癥狀體征消失，但無法獲取痰液及其他標(biāo)本；（3）替換：細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果為原有致病菌消失、其他細(xì)菌生長；（4）再感染：再次被同一種致病菌感染。細(xì)菌清除率＝（清除患者數(shù)+假定清除患者數(shù)+替換患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后，超說明書用藥組患者的總有效率為89.7%，明顯高于常規(guī)用藥組患者的67.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者細(xì)菌清除效果比較

治療后，超說明書用藥組患者的細(xì)菌清除率為69.0%，明顯高于常規(guī)用藥組患者的46.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者細(xì)菌清除效果比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of bacterial clearance results between 2 groups[case（%%）]

2.3 兩組患者28 d病死率比較

超說明書用藥組患者的28 d病死率為6.9%（2/29），明顯低于常規(guī)用藥組患者的17.9%（5/28），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝13.825，P＝0.004）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

超說明書用藥組患者有8例發(fā)生不良反應(yīng)：惡心2例、腹瀉3例、肝功能損害2例、皮膚過敏反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.6%（8/29）；常規(guī)用藥組患者有7例發(fā)生不良反應(yīng)：惡心3例、腹瀉2例、肝功能損害1例、皮膚過敏反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.0%（7/28）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.571，P＝0.674）。

2.5 兩組患者脫機(jī)成功率比較

超說明書用藥組患者的脫機(jī)成功率為75.9%（22/ 29），明顯高于常規(guī)用藥組患者的53.6%（15/28），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝12.142，P＝0.028）。

2.6 兩組患者ICU住院時(shí)間比較

超說明書用藥組患者ICU住院時(shí)間為（23.4±11.5）d，明顯短于常規(guī)用藥組患者的（29.3±13.2）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝10.541，P＝0.033）。

2.7 兩組患者總住院時(shí)間比較

超說明書用藥組患者總住院時(shí)間為（30.7±13.1）d，明顯短于常規(guī)用藥組患者的（38.6±16.5）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝11.826，P＝0.032）。

3 討論

近年來，隨著廣譜抗菌藥物和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性呈逐年增長趨勢(shì)，多重耐藥甚至泛耐藥菌株不斷被檢出，由此引起的醫(yī)院感染也越來越引起人們的關(guān)注。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌是醫(yī)院呼吸系統(tǒng)感染中常見的條件致病菌，近年來在基礎(chǔ)性疾病多、抵抗力低下的重癥肺炎和VAP患者中的檢測(cè)率不斷增高[6]；由于其耐藥機(jī)制比較復(fù)雜，故在危重患者中的感染發(fā)生率較高[7]。

替加環(huán)素是首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，是一種新型的具有廣譜活性的抗生素，具有獨(dú)特的抗菌譜，且可通過核糖體保護(hù)及外排泵機(jī)制避免細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類抗菌藥物所產(chǎn)生的耐藥性，對(duì)多重耐藥致病菌具有非常高的活性，尤其是對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)出良好的抑菌作用[8]。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌能夠產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，降低細(xì)菌外膜的通透性；而舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能夠有效抑制多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白，殺滅鮑曼不動(dòng)桿菌的效果十分顯著[9]。因此，臨床常使用替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦或舒巴坦的復(fù)合制劑治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，可以很好地改善患者的臨床癥狀，取得滿意的預(yù)后效果。

超說明書用藥是指臨床實(shí)際使用藥品的患者年齡、適應(yīng)人群、適應(yīng)證、給藥劑量、給藥方法或給藥途徑等與藥品說明書所規(guī)定的內(nèi)容不同，又稱超范圍用藥、藥品未注冊(cè)用藥或藥品說明書之外的用法[10]。由于國內(nèi)目前尚無對(duì)超說明書用藥進(jìn)行明確規(guī)定和管理的法律法規(guī)，且藥品說明書編寫于藥品上市前，其更新和完善常滯后于醫(yī)學(xué)研究和實(shí)踐，導(dǎo)致超說明書用藥的存在有其合理性，但同時(shí)也存在用藥安全隱患和法律風(fēng)險(xiǎn)[3]。很多超說明書的用藥方法已得到醫(yī)藥同行間的認(rèn)可，并經(jīng)過了臨床實(shí)踐的驗(yàn)證，有大量的臨床經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道[10]；廣東省藥學(xué)會(huì)2016年5月3日印發(fā)的《超藥品說明書用藥目錄（2016年版）》即為超說明書用藥的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)之一。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于危及生命又不能確定革蘭氏陰性/陽性細(xì)菌感染或混合感染的患者，替加環(huán)素可作為經(jīng)驗(yàn)性治療用藥[11]。替加環(huán)素說明書上的用量為首劑100 mg，而后為每次50 mg，q12 h，但該劑量對(duì)重癥感染患者可能偏低，達(dá)不到滿意的治療效果。有學(xué)者在分析了高劑量替加環(huán)素（100 mg，q12 h）治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危重患者后得出：對(duì)感染多重耐藥革蘭氏陰性菌的VAP重癥患者，高劑量替加環(huán)素的治療效果優(yōu)于常規(guī)劑量組[8]。

超說明書用藥現(xiàn)象的存在具有一定的合理性和必要性。當(dāng)臨床醫(yī)師確因治療需要和醫(yī)療創(chuàng)新需要超說明書用藥時(shí)，應(yīng)提供權(quán)威的文獻(xiàn)依據(jù)，且須經(jīng)所在醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)和倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案后方可實(shí)施。提交超說明書用藥申請(qǐng)時(shí)，必須同時(shí)提交超說明書用藥后可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)急預(yù)案，確?；颊哂盟幇踩?。

本研究結(jié)果表明，超說明書用藥組患者的治療有效率、細(xì)菌清除率和脫機(jī)成功率均明顯高于常規(guī)用藥組，28 d死亡率明顯低于常規(guī)用藥組，ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間明顯短于常規(guī)用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。超說明書用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)用藥組相當(dāng)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示超說明書使用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎具有較顯著的治療效果，能夠有效清除細(xì)菌，患者脫機(jī)成功率高、28 d死亡率低、ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間明顯縮短，而不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯升高，因而是一種安全、有效的臨床治療方法。

由于本研究樣本量不大，且只是對(duì)ICU中感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的重癥肺炎患者進(jìn)行研究，未在不同年齡段、不同基礎(chǔ)性疾病等方面加以分組，因而研究結(jié)果的準(zhǔn)確性會(huì)存在一定的偏差。今后要擴(kuò)大樣本量、拓寬研究范圍、細(xì)分標(biāo)本種類，得出更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，為臨床多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的治療提供更準(zhǔn)確、有效的參考。

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Clinical Study on Off-label Use of Tigecycline Combined with Cefoperazone and Sulbactam in the Treatment of Pneumonia Caused by Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii

ZHAO Zhihui1，WANG Xiaoli2，MA Zhiqiang3（1.Dept.of Pharmacy，Jiaozuo Fifth People’s Hospital，Henan Jiaozuo 454002，China；2.Dept.of Nursing，Jiaozuo Fifth People’s Hospital，Henan Jiaozuo 454002，China；3. Dept.One of Internal Medicine，Jiaozuo Fifth People’s Hospital，Henan Jiaozuo 454002，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of off-label use of tigecycline combined with cefoperazone and sulbactam in the treatment of pneumonia caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii.METHODS：In retrospective study，57 patients with pneumonia caused by multidrug-resistant A.baumannii were collected as research subjects from ICU of our hospital during Apr.2015-Apr.2016.They were divided into routine drug use group（28 cases）and off-label drug use group（29 cases）.Routine drug use group was given routine dose of tigecycline（initial dose of 100 mg，and then 50 mg each time，q12 h）combined with cefoperazone and sulbactam（4 g/d by sulbactam，3 separate doses）；off-label drug use group was tigecycline with initial dose of 100 mg，and then 75 mg each time，q12 h，combined with cefoperazone 6 g/d by sulbactam，3 separate doses according to Expert Comsensus on Antibiotic Use.Clinical efficacy，the rate of bacterial clearance，28 d mortality，the occurrence of ADR，weaning success rate，ICU hospital stay and total length of stay were compared between 2 groups.RESULTS：After treatment，response rate，the rate of bacterial clearance and weaning success rate in off-label drug use group were significantly higher than routine drug use group（89.7%vs.67.9%，69.0%vs.46.4%，75.9%vs.53.6%）；28 d mortality of off-label drug use group was significantly lower than that of routine drug use group（6.9%vs.17.9%）；ICU hospital stay and total length of stay were all significantly shorter than routine drug use group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of ADR in off-label drug use group was similar to routine drug use group，without statistical significance（P＞0.05）.CONCLUSIONS：For pneumonia caused by multidrug-resistant A.baumannii，off-label use of tigecycline combined with cefoperazone and sulbactam is an effective treatment method because of significant therapeutic efficacy，effective bacteria removal，high weaning success rate，low 28 d mortality，significant decrease of ICU hospital stay and total length of stay，no change in the incidence of ADR.

Off-label drug use；Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii；Pneumonia；Tigecycline；Cefoperazone and sulbactam

R978.1+4

A

1001-0408（2017）02-0201-04

2016-08-10

2016-09-30）

（編輯：胡曉霖）

中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)中華醫(yī)院感染控制研究基金資助項(xiàng)目（No.ZHYG2014-0036）

＊副主任藥師。研究方向：抗菌藥物的臨床應(yīng)用、多重耐藥菌的醫(yī)院管理。電話：0391-2310740。E-mail：jzwygrk@163.com

#通信作者：副主任醫(yī)師。研究方向：呼吸內(nèi)科學(xué)。電話：0391-2310707。E-mail：JZMZQ2310760@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.15