血管活性藥物治療肝硬化致食管胃底靜脈曲張破裂出血的循證藥物經濟學評價Δ

龔金紅，杜沈鎣熒，劉廣軍，杜貫濤，翁春梅#（.南京醫科大學附屬常州第二人民醫院藥學部，江蘇常州3000；.中國藥科大學藥學院，南京 98）

·藥物經濟學·

血管活性藥物治療肝硬化致食管胃底靜脈曲張破裂出血的循證藥物經濟學評價Δ

龔金紅1＊，杜沈鎣熒2，劉廣軍1，杜貫濤1，翁春梅1#（1.南京醫科大學附屬常州第二人民醫院藥學部，江蘇常州213000；2.中國藥科大學藥學院，南京 211198）

目的：評價血管活性藥物治療肝硬化致食管胃底靜脈曲張破裂出血（EGVB）的臨床效果及經濟性。方法:采用循證醫學方法，檢索國內正式發表的有關血管活性藥物治療肝硬化致EGVB的藥物經濟學研究文獻，篩選文獻并進行資料提取后，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，評價不同血管活性藥物治療肝硬化致EGVB的臨床效果，并運用藥物經濟學分析方法評價不同藥物方案的經濟性。結果：納入符合標準的文獻共10篇。其中，4項研究的止血有效率Meta分析結果顯示：奧曲肽組（130例）與生長抑素組（135例）的止血有效率相似[RR＝0.89，95%CI（0.80，1.00），P＝0.06]，但平均止血時間較生長抑素組略長[SMD＝0.32，95%CI（0.06，0.58），P＝0.01]，花費的平均成本較生長抑素組低（3 889元vs.4 814元）；5項研究的止血有效率Meta分析結果顯示：奧曲肽組（146例）的止血效果優于垂體后葉素組（125例）[RR＝1.42，95%CI（1.05，1.91），P＝0.02]，兩組成本效果比分別為23.66、3.13；3項研究的止血有效率Meta分析結果顯示：生長抑素組（94例）的止血效果與垂體后葉素組（94例）相似[RR＝1.06，95%CI（0.87，1.28），P＝0.57]，但后者花費的成本較前者低（744元vs.2 761元）。結論：奧曲肽、生長抑素和垂體后葉素用于肝硬化致EGVB在止血有效率方面比較，除奧曲肽優于垂體后葉素外，其余差異不明顯；從經濟學角度比較，垂體后葉素組方案最經濟，奧曲肽低于生長抑素。臨床應根據患者病情、經濟情況和藥品不良反應選擇個體化的藥物治療方案。

肝硬化；食管胃底靜脈曲張破裂出血；血管活性藥物；循證醫學；藥物經濟學

食管胃底靜脈曲張破裂出血（Esophageal and gastric varices bleeding，EGVB）是肝硬化最常見的致死性并發癥[1]。將近50%的肝硬化患者會出現食管或胃的靜脈曲張，每年發生率為5%～15%[1]。胃靜脈曲張不如食管靜脈曲張常見，有5%～33%的門脈高壓患者會發生胃靜脈曲張，其2年出血發生率約為25%，其中胃底靜脈曲張破裂出血的占比較高[1]。本研究從藥物經濟學角度出發，檢索國內2015年12月（含）之前有關血管活性藥物治療肝硬化致EGVB的藥物經濟學研究，對其療效、不良反應及成本進行系統評價，旨在為臨床治療方案的選擇、藥物的遴選和藥物政策的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網（期刊、學位論文）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫（VIP）和萬方數據（期刊、學位論文）等數據庫從建庫至2015年12月收錄的有關血管活性藥物治療肝硬化致EGVB的藥物經濟學研究文獻，同時結合參考文獻追蹤及Internet檢索等方法以盡可能使文獻收集得更全面。檢索詞包括“生長抑素”“奧曲肽”“加壓素”“垂體后葉素”“藥物經濟學”“成本”等。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：同時測量和分析成本及效果的藥物經濟學評價研究，設計方案為隨機對照研究或回顧性分析等；（2）研究對象：經胃鏡診斷的肝硬化致EGVB患者；（3）干預措施：不同血管活性藥物（垂體后葉素、奧曲肽、生長抑素、特利加壓素、去氨加壓素）之間的比較；（4）療效指標：至少包含止血有效率；（5）經濟學指標：有具體的藥物費用數據。

排除標準：（1）無止血有效率數據；（2）缺乏藥物費用數據；（3）研究對象為非肝硬化導致的EGVB患者；（4）非血管活性藥物之間的比較研究；（5）治療方案有其他混雜因素等。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩名研究者獨立篩選文獻、評價文獻質量、提取數據并交叉核對，不同意見提交第三方討論解決。兩名研究者先閱讀檢索所得文獻的題目及摘要，初步排除明顯不符合納入標準的文獻，再閱讀全文進一步篩選。使用預先設計的資料提取表提取資料信息。

1.4 藥物經濟學評價

運用最小成本分析（Cost-minimization analysis，CMA）和成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis，CEA）的方法。成本以藥物費用計算，效果采用止血有效率，進行不同血管活性藥物之間的經濟學評價。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.2軟件進行統計分析。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，以P＜0.1為顯著性水準，并用I2衡量異質性大小（0～100%）：若研究間無統計學異質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型（Fixed effects model，FEM）進行Meta分析；反之，若存在異質性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型（Random effects model，REM）；并謹慎解釋分析結果。計數資料采用相對危險度（Relative risk，RR）及95%可信區間（95% CI）為效應指標；計量資料采用加權均數差（Weighted mean difference，WMD）或標準化均數差（Standard difference，SD）及95%CI為效應指標；假設檢驗采用μ檢驗，用Z和P表示，以P＜0.05表示差異有統計學意義；區間估計和假設檢驗結果在森林圖中列出。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索獲得26篇文獻，通過閱讀全文，排除3篇重復發表、7篇無詳細藥物費用數據、1篇比較奧曲肽與奧曲肽聯合垂體后葉素方案、1篇不同廠家奧曲肽間的比較、4篇納入了除EGVB外的其他肝硬化致上消化道出血病例的文獻，最終納入10篇[2-11]。

2.2 納入文獻的基本特征

納入文獻的基本特征見表1。

2.3 奧曲肽vs.生長抑素

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

2.3.1 止血有效率 4項研究[3-5，7]報告了奧曲肽與生長抑素止血有效率的比較結果，其中奧曲肽組130例、生長抑素組135例，各研究結果間無統計學異質性（I2＝48%，P＝0.13），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，奧曲肽組與生長抑素組的止血有效率相似[RR＝0.89，95%CI（0.80，1.00），P＝0.06]，詳見圖1。

圖1 奧曲肽與生長抑素止血有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of hemostatic efficiency between octreotide and somatostatin

2.3.2 平均止血時間 3項研究[4-5，7]比較了奧曲肽與生長抑素平均止血時間的差異，其中奧曲肽組114例、生長抑素組120例，各研究結果間無統計學異質性（I2＝44%，P＝0.17），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，奧曲肽組的平均止血時間較生長抑素組略長，差異有統計學意義[SMD＝0.32，95%CI（0.06，0.58），P＝0.01]，詳見圖2。

2.3.3 CMA 由于奧曲肽組與生長抑素組的主要結果指標止血有效率相似，因此采用CMA法進行分析。結果顯示，奧曲肽組的平均成本為3 889元，生長抑素組的平均成本為4 814元，奧曲肽組方案花費的成本較生長抑素組低，詳見表2。

2.4 奧曲肽vs.垂體后葉素

2.4.1 止血有效率 5項研究[2-3，6，8，11]報告了奧曲肽與垂體后葉素止血有效率的比較結果，其中奧曲肽組146例、垂體后葉素組125例，各研究結果間有統計學異質性（I2＝72%，P＝0.006），且由于各研究具有臨床同質性（兩組患者臨床基線資料基本一致），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，奧曲肽組的止血效果顯著優于垂體后葉素組[RR＝1.42，95%CI（1.05，1.91），P＝ 0.02]，詳見圖3。

圖2 奧曲肽與生長抑素平均止血時間的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of mean hemostatic time between octreotide and somatostatin

表2 奧曲肽與生長抑素的CMA結果（元）Tab 2 CMA between octreotide and somatostatin（yuan）

圖3 奧曲肽與垂體后葉素止血有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of hemostatic efficiency between octreotide and pituitrin

2.4.2 CEA 奧曲肽與垂體后葉素兩組藥物的平均成本分別為2 091、210元，止血有效率分別為88.36%、67.20%，成本效果比（C/E）分別為23.66、3.13，即每增加1個止血有效率百分點，奧曲肽組所需費用23.66元、垂體后葉素組所需費用3.13元，詳見表3。提示在獲得相同單位的效果時，垂體后葉素組方案花費的成本較奧曲肽組低。

表3 奧曲肽與垂體后葉素的CEA結果Tab 3 CEAbetween octreotide and somatostatin

2.4.3 增量成本分析 奧曲肽組患者平均成本較垂體后葉素組多1 881元，止血有效率比垂體后葉素組高21.16%，奧曲肽組較垂體后葉素組增加1%止血有效率需多付出的增量成本為88.89元（1 881/21.16）。

2.5 生長抑素vs.垂體后葉素

2.5.1 止血有效率 3項研究[3，9-10]報告了生長抑素與垂體后葉素止血效有效率的比較結果，其中生長抑素組94例、垂體后葉素組94例，各研究結果間存在統計學異質性（I2＝56%，P＝0.10），且由于各研究具有臨床同質性（兩組患者臨床基線資料基本一致），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，生長抑素組的止血效果與垂體后葉素組相似[RR＝1.06，95%CI（0.87，1.28），P＝0.57]，詳見圖4。

圖4 生長抑素與垂體后葉素止血有效率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of hemostatic efficiency between somatostatin and pituitrin

2.5.2 CMA 由于生長抑素組與垂體后葉素組的止血有效率相似，因此采用CMA法進行分析。結果顯示，生長抑素組的平均成本為2 761元，垂體后葉素組的平均成本為744元，垂體后葉素組方案花費的成本較生長抑素組低，詳見表4。

表4 生長抑素與垂體后葉素的CMA結果（元）Tab 4 CMA between somatostatin and pituitrin（yuan）

3 討論

EGVB為肝硬化最常見并發癥，患者多突然發生嘔血或黑便，常為大量出血，可引起出血性休克，并可誘發肝性腦病。該病急性出血死亡率高，且70%患者會發生再出血[12]。控制方案包括氣囊填塞、內鏡硬化或套扎療法、手術或經皮門靜脈分流術、藥物治療等。藥物治療包括血管加壓素及其類似物（包括垂體后葉素、血管加壓素、特利加壓素等）單用或聯合硝酸酯類藥物、生長抑素、奧曲肽及緩釋奧曲肽等，均可通過減少門脈或側肢血流，從而降低門脈及曲張靜脈壓力[13]。

垂體后葉素是臨床最早使用的降低門脈壓藥物之一，其機制是收縮腹腔內臟器官毛細血管和小動脈，減少門脈血流量，從而降低門脈壓[9]。生長抑素是一種14肽生物活性物質，能有效促進內臟器官血管收縮，抑制多種血管活性物質分泌，改善內臟的高動力循環狀態，減少門靜脈及側支循環的血流量，從而降低門脈壓力，達到止血目的；還可抑制胃腸道分泌，保護胃黏膜細胞[14]。奧曲肽是一種人工合成的8肽生長抑素類似物，半衰期較生長抑素明顯延長，其作用機制為抑制具有血管活性作用的胃腸肽（如胰高血糖素、血管活性腸肽、降鈣素、基因相關肽、P物質和二氧化碳等），對內臟血管收縮作用強、選擇性高，能明顯降低內臟血流量，從而降低門脈壓和曲張靜脈的壓力，止血成功率為65%～90%[15]。

研究表明，與安慰劑相比，生長抑素與奧曲肽均可顯著、快速（15 min內）、持續地降低門脈的流速和流量，提高充血分數和阻力指數，且生長抑素在降低門脈流速和流量方面較奧曲肽更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）[16]。一項納入15項試驗的薈萃分析比較了靜脈曲張破裂出血急診硬化治療與藥物治療（垂體后葉素單用或聯用硝酸甘油、特利加壓素、生長抑素或奧曲肽）兩種方案，結果顯示藥物治療與急診硬化治療有相似的效果而副作用較少，指出藥物治療應作為靜脈曲張破裂出血的一線治療方案[17]。一項比較加壓素、生長抑素及其類似物等血管活性藥物治療急性靜脈曲張破裂出血效果的Meta分析結果表明，血管活性藥物能顯著降低肝硬化患者靜脈曲張破裂出血的全因死亡率和輸血率，提高出血控制率并縮短住院時間，但不同的血管活性藥物之間差異無統計學意義（P＞0.05）[18]。一項評價奧曲肽、生長抑素與特利加壓素3種藥物治療肝硬化致EGVB的費用-效果研究表明，特利加壓素與生長抑素的止血有效率相似（90%vs.88.5%，P＞0.05），且明顯優于奧曲肽組（67.9%），差異有統計學意義（P＜0.01）[2]。本研究結果表明，奧曲肽與生長抑素的止血有效率相似，但奧曲肽止血較生長抑素慢；奧曲肽的止血效果顯著優于垂體后葉素，而生長抑素與垂體后葉素的差異不明顯。

當有證據顯示藥物治療的干預組與對照組的重要臨床產出（如療效和安全性）相同或很類似時，采用CMA法；當疾病較為單純，治療方案的產出只體現在或主要體現在某一個臨床產出指標時，CEA法較為適用[19]。根據上述理論，本研究分別對奧曲肽組與生長抑素組、生長抑素組與垂體后葉素組方案采用CMA法，奧曲肽組與生長抑素組方案采用CEA法評價經濟性，結果表明，在獲得相同單位的治療效果時，垂體后葉素組方案花費最小。但本研究分析數據是基于已發表文獻，存在成本差異；而且，本研究納入文獻質量較低，上述結論尚需進一步設計嚴謹的大樣本隨機對照研究加以證實。

垂體后葉素因其對血管收縮缺乏選擇性，對心腦血管也有收縮作用，不良反應較多，如腹痛、胸悶、心律失常、血壓升高、心絞痛，甚至引起肝功能衰竭、心肌梗死、腦血管意外等嚴重毒副作用，且不良反應呈劑量依賴性[2，8-9，11]。奧曲肽與生長抑素的副作用較少，多為首劑注射時出現一過性惡心、嘔吐和眩暈，通過減慢推注速度一般可緩解，但價格昂貴使其應用受限[5，7，20]。

肝硬化致EGVB常常危及患者生命，在加強基礎支持治療的同時，選擇血管活性藥物治療方案應綜合考慮安全性、有效性和經濟性。本研究從循證藥物經濟學角度，采用Meta分析評估不同血管活性藥物的效果；同時從經濟學角度，對各方案的成本效果進行分析，以期為臨床合理用藥和科學決策提供參考。筆者認為，在我國治療EGVB的臨床實踐中，還應兼顧國情、地區差異、藥品供應、患者基礎疾病等因素，采用適合具體情況具體患者的個體化治療方案。

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（收稿日期：2016-03-23 修回日期：2016-08-11）

（編輯：胡曉霖）

Evidence-based Pharmacoeconomic Evaluation of Vasoactive Drugs in the Treatment of Esophageal and Gastric Varices Bleeding Caused by Cirrhosis

GONG Jinhong1，DU Shenyingying2，LIU Guangjun1，DU Guantao1，WENG Chunmei1（1.Dept.of Pharmacy，Changzhou Second People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu Changzhou 213000，China.2.School of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

OBJECTIVE：To evaluate the clinical efficacy and economics of vasoactive drugs for esophageal and gastric varices bleeding（EGVB）causes by cirrhosis.METHODS：By evidence-based medicine method，domestic pharmacoeconomic research literatures were retrieved and screened，Meta-analysis of included literatures were conducted by RevMan 5.2 software；clinical efficacies of different vasoactive drugs for EGVB caused by cirrhosis were evaluated and pharmacoeconomic analysis was done to evaluate the economics of different plans.RESULTS：A total of 10 literatures were included.Meta-analysis of hemostatic efficiency in 4 studies（130 cases of octreotide group，135 cases of somatostatin group）showed that hemostatic efficiency of 2 groups were similar to each other[RR＝0.89，95%CI（0.80，1.00），P＝0.06]，but average hemostatic time of octreotide group was longer than that of somatostatin group[SMD＝0.32，95%CI（0.06，0.58），P＝0.01]；the cost of octreotide group was lower than that of somatostatin group（3 889 yuan vs.4 814 yuan）.Meta-analysis of hemostatic efficiency in 5 studies showed that hemostatic efficiency of octreotide group（146 cases）was better than that of pituitrin group（125 cases）[RR＝1.42，95%CI（1.05，1.91），P＝0.02]；cost-effective ratio of 2 groups were 23.66 and 3.13.Meta-analysis of hemostatic efficiency in 3 studies showed that hemostatic efficiency of 2 groups（94 cases in each group）were similar to each other[RR＝1.06，95%CI（0.87，1.28），P＝0.57]，but the cost of the latter was lower than that of the former（744 yuan vs.2 761 yuan）.CONCLUSIONS：From the aspect of hemostatic efficiency of octreotide，somatostatin and pituitrin for EGVB caused by cirrhosis，octreotide is better than pituitrin，and other difference is not significant.From the aspect of economics，pituitrin is the most economical，and octreotide is lower than somatostatin.Individual therapy plan should be selected according to disease condition，economical situation and ADR.

Cirrhosis；Esophageal and gastric varices bleeding；Vasoactive drug；Evidence-based medicine；Pharmacoeconomics

R956；R975

A

1001-0408（2017）02-0152-06

2016-01-22

2016-07-29）

（編輯：張元媛）

江蘇省藥學會-奧賽康臨床藥學基金（No.201410）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0519-88132683。E-mail：gjhszq@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：藥事管理。電話：0519-88111166。E-mail：chunmeiweng@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.03