2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸與凝血指標(biāo)致動(dòng)脈粥樣硬化的作用

曲歌樂， 錢玉英， 周英智， 朱 紅

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院綜合科，北京 100053；*通訊作者，E-mail:252802817@qq.com)

2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸與凝血指標(biāo)致動(dòng)脈粥樣硬化的作用

曲歌樂， 錢玉英*， 周英智， 朱 紅

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院綜合科，北京 100053；*通訊作者，E-mail:252802817@qq.com)

目的 分析2型糖尿病(T2DM)患者同型半胱氨酸(HCY)、凝血指標(biāo)的關(guān)系及其對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的影響。 方法 60例2型糖尿病患者以頸動(dòng)脈超聲結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，分為無斑塊組(n=21)及有斑塊組(n=39)，同時(shí)，選取24例健康體檢者為正常對(duì)照組，比較各組間空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸(HCY)及凝血指標(biāo)(PT，APTT，TT，INR，F(xiàn)IB，D-Dimer)的差異，分析各指標(biāo)之間的相關(guān)性，并對(duì)影響頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析。 結(jié)果 與正常對(duì)照組比較，T2DM無斑塊組HCY、FPG、HbA1c均顯著增高(P<0.05)，凝血指標(biāo)的變化不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T2DM有斑塊組HCY、FPG、HbA1c、FIB、D-Dimer均顯著增高(P<0.05)，其余凝血指標(biāo)PT、INR、TT、APTT的變化不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與T2DM無斑塊組比較，T2DM有斑塊組HCY、FPG、HbA1c及凝血指標(biāo)的變化不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未發(fā)現(xiàn)HCY與各凝血指標(biāo)及FPG、HbA1c之間有顯著相關(guān)性，HbA1c與PT、APTT、INR之間呈顯著負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，Logistic回歸分析表明HCY(OR=1.187，95%CI 1.009-1.398，P=0.039)及D-Dimer(OR=1.074，95%CI 1.021-1.130，P=0.006)水平升高是2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 血漿HCY水平及纖溶功能異常可能是導(dǎo)致糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素，及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)高HCY血癥及纖溶異常可能對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化有重要意義。

同型半胱氨酸； 糖尿病； 凝血功能； 頸動(dòng)脈粥樣硬化

近年來，糖尿病在我國及全球范圍內(nèi)的發(fā)病率都在不斷升高，已成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量及身體健康的最大慢性病之一，英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)證實(shí)，2 型糖尿病患者在發(fā)病9年后大血管并發(fā)癥的發(fā)病率為20%，大血管并發(fā)癥是2型糖尿病患者的主要死因[1]，其病理特征是大、中動(dòng)脈粥樣硬化。糖尿病患者普遍存在高凝狀態(tài)和纖溶功能異常，這是導(dǎo)致其發(fā)生大血管并發(fā)癥的原因之一。高同型半胱氨酸血癥是近年來新發(fā)現(xiàn)的動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，其可以破壞機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)之間的平衡。因此，本研究通過分析2型糖尿病患者的血漿同型半胱氨酸水平和凝血功能，以探討在2型糖尿病患者中兩者之間的關(guān)系及其對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成的影響，為2型糖尿病患者防治大血管病變提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

T2DM組研究對(duì)象為2013-01～2016-06在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院綜合科住院的2型糖尿病患者，均符合2016年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入60例患者，其中男42例，女18例，年齡34-65歲。根據(jù)患者頸動(dòng)脈超聲結(jié)果分為T2DM無斑塊組21例及T2DM有斑塊組39例。所有患者均排除引起凝血因子異常的疾病，排除其他類型糖尿病及合并糖尿病急性并發(fā)癥，排除近期服用維生素B族史，排除各種感染、腫瘤病史、其他內(nèi)分泌疾病、血液疾病、自身免疫性疾病、激素、免疫抑制劑服藥史及近期手術(shù)史。正常對(duì)照組研究對(duì)象來自同期本院健康體檢者，共24例，其中男12例，女12例，年齡35-62歲，無心血管、血液及內(nèi)分泌代謝方面疾病，血脂、肝、腎功能正常，且頸動(dòng)脈超聲提示無頸動(dòng)脈斑塊形成。各組性別、年齡等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

表1 三組患者的基線資料比較

Table 1 Comparison of baseline characteristics among three groups

組別 年齡(歲)男/女(例)正常對(duì)照組48．63±7．3112/12T2DM無斑塊組50．33±7．3814/7 T2DM有斑塊組52．74±6．3028/11 F/χ22．7843．143 P0．0680．208

1.2 研究方法

1.2.1 生化及凝血指標(biāo)測定 所有入組的患者均于入院后第2天清晨空腹時(shí)經(jīng)肘靜脈采血測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清同型半胱氨酸(HCY)、相關(guān)凝血指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-Dimer)。生化指標(biāo)的測定采用日立7170A全自動(dòng)生化分析儀，以葡萄糖氧化酶法測定FBG，以循環(huán)酶法測定血漿HCY濃度，凝血指標(biāo)的測定采用全自動(dòng)血凝分析儀，HbAlC的測定采用VariantⅡ全自動(dòng)糖化血紅蛋白監(jiān)測儀，以比色法測定。

1.2.2 頸動(dòng)脈斑塊檢測 采用Philips iu22型超聲診斷儀，使用3-9 MHz超寬頻線陣探頭及2-5 MHz凸陣探頭，選取頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)最厚處測量，并計(jì)算雙側(cè)CIMT平均值作為CIMT值，由本院超聲室高年資醫(yī)師專門檢測。斑塊形成的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：CIMT≥1.5 mm，或局限性CIMT增厚凸入動(dòng)脈管腔至少0.5 mm，或較周圍CIMT增加超過50%。

2 結(jié)果

2.1 所有研究對(duì)象各觀察指標(biāo)的比較

正常對(duì)照組、T2DM無斑塊組、T2DM有斑塊組之間進(jìn)行各觀察指標(biāo)的比較，結(jié)果顯示，PT、TT、APTT值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；FIB及D-Dimer值呈逐漸升高趨勢，即正常對(duì)照組0.05)。

HCY、FPG、HbA1c值呈逐漸升高趨勢，即正常對(duì)照組0.05)。

表2 三組患者觀察指標(biāo)的比較

Table 2 Comparison of observation index among three groups

參數(shù)正常對(duì)照組T2DM無斑塊組T2DM有斑塊組F/χ2PINR0．96±0．070．96±0．060．95±0．060．2230．800PT(s)12．79±0．7012．85±0．5912．78±0．590．0920．913TT(s)16．57±0．7616．70±1．1716．58±0．750．1520．859APTT(s)36．32±2．4335．52±3．0435．52±3．560．5470．581FIB(g/L)2．87±0．553．31±0．633．50±0．76?6．6620．002D?Dimer(μg/ml)0．21±0．130．24±0．120．35±0．21?3．6960．007HCY(mmol/L)10．23±1．9612．75±3．86?15．64±10．19?4．1700．019FPG(mmol/L)5．10±0．777．08±1．84?7．97±3．03?11．6020．000HbA1c(%)5．40±0．427．27±2．08?7．96±1．70?19．9070．000

與正常對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 糖尿病患者各觀察指標(biāo)間的相關(guān)性分析

在所有糖尿病患者中，包括無斑塊組有斑塊組，將各觀察指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)HCY水平與PT、TT、APTT、INR、FIB、D-Dimer、HbA1c、FPG均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，F(xiàn)PG與各凝血指標(biāo)均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，HbA1c與PT、APTT、INR呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.329，P=0.010；r=-0.258，P=0.047；r=-0.279，P=0.031)，與TT、FIB、D-Dimer均無明顯相關(guān)性(P>0.05，見表3)。

表3 各觀察指標(biāo)之間的相關(guān)性分析

Table 3 Pearson correlation analysis between the various index

參數(shù)相關(guān)性FPGHbA1cINRPTTTAPTTFIBD?DimerHCYr0．046-0．052-0．0220．0160．203-0．0050．017-0．245P0．7280．6920．8660．9010．1200．9670．8980．059FPGr0．571-0．147-0．1730．080-0．203-0．017-0．072P0．000?0．2620．1860．5420．1200．8990．584HbA1cr-0．279-0．3290．230-0．258-0．0450．018P0．031?0．010?0．0760．047?0．7300．891INRr0．9790．0510．1730．134-0．158P0．0000．6980．1870．3070．229PTr0．0210．2480．120-0．197P0．8740．0560．3590．131TTr-0．152-0．196-0．113P0．2480．1330．391APTTr0．212-0．144P0．1040．274FIBr0．097P0．461

*P<0.05

2.3 糖尿病患者形成頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的Logistic回歸分析

以2型糖尿病患者有無頸動(dòng)脈斑塊作為因變量，納入HCY、FPG、HbA1c、PT、INR、TT、APTT、FIB、D-Dimer作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中HCY與D-Dimer是頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表4)。

3 討論

全世界的糖尿病患者(主要是2型糖尿病)患病率迅速增加，發(fā)展中國家尤為明顯，2013年最新《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》數(shù)據(jù)顯示全球約三分之一的糖尿病患者來自中國，隨之而來的各種糖尿病并發(fā)癥相應(yīng)增加，已成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因，給社會(huì)發(fā)展帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。大血管并發(fā)癥是2型糖尿病患者的主要慢性并發(fā)癥，與非糖尿病患者群相比，糖尿病患者群的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患病率高，發(fā)病年齡輕，病情進(jìn)展快，多臟器同時(shí)受累多，因此積極預(yù)防和控制糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生發(fā)展可以顯著提高患者的生活質(zhì)量，延長生存壽命。

表4 2型糖尿病患者發(fā)生頸動(dòng)脈病變的Logistic回歸分析

Table 4 Logistic regression analysis for risk factors of carotid atherosclerotic plaque formation in patients with type 2 diabetes

項(xiàng)目 回歸系數(shù)SEWaldPOR(95%CI)HCY0．1720．0834．2600．039?1．187(1．009，1．398)D?Dimer0．0720．0267．6960．006?1．074(1．021，1．130)FPG0．1410．1640．7380．3901．151(0．835，1．586)HbA1c0．4510．2702．8000．0941．570(0．926，2．664)PT0．6330．3403．4650．0631．883(0．967，3．666)INR-0．6300．3583．1100．0780．532(0．264，1．073)TT-0．0940．4260．0480．8260．911(0．395，2．098)APTT0．0060．1150．0030．9561．006(0．804，1．260)FIB0．3530．5120．4760．4901．423(0．522，3．879)

*P<0.05

有研究[4，5]報(bào)道，炎癥反應(yīng)[6]、血液黏滯度增高、凝血機(jī)制及纖溶系統(tǒng)異常[7]與動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生有關(guān),其中炎癥反應(yīng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全過程[8]。頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)可間接反映全身動(dòng)脈粥樣硬化[9，10]，且頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊積分與心、腦血管病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是心腦血管疾病的早期臨床指標(biāo)[11]，因此研究影響頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素對(duì)防治糖尿病患者的慢性并發(fā)癥具有重要意義。通常以頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(CIMT)作為CAS的征象指標(biāo)，CIMT增厚是CAS的早期標(biāo)志。

國外流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血漿同型半胱氨酸升高可能導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚，并參與頸動(dòng)脈斑塊形成[12,13]，是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。HCY是一種含硫氨基酸，主要來自飲食吸收的蛋氨酸，是體內(nèi)蛋氨酸和半胱氨酸代謝中一個(gè)重要的中間產(chǎn)物，一般而言，它在健康人身體內(nèi)很少。本研究提示HCY水平在三組對(duì)象之間呈逐漸升高趨勢，即正常對(duì)照組

在糖尿病患者體內(nèi)，升高的HCY與高糖毒性相輔相成，二者協(xié)同作用參與了糖尿病血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[20，21]，因此在糖尿病患者中，高HCY血癥進(jìn)一步加重了大血管病變發(fā)生的危險(xiǎn)性[22]，在本研究中Logistic回歸分析表明，HCY升高是2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往的研究結(jié)果是相符的[23]。但在本研究中對(duì)同型半胱氨酸與各凝血指標(biāo)及HbA1c、FPG進(jìn)行相關(guān)性分析，并未發(fā)現(xiàn)HCY與各指標(biāo)之間存在顯著相關(guān)性，說明HCY對(duì)糖尿病患者的致動(dòng)脈粥樣硬化作用可能與糖尿病患者本身的凝血狀態(tài)及血糖控制情況關(guān)系不大，并進(jìn)一步說明血漿同型半胱氨酸升高是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HCY水平和血管病變之間呈劑量依賴關(guān)系，即血清HCY水平每升高5 mmol/L，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率增加60%-80%，HCY水平越高，頸動(dòng)脈病變程度越重[24]。提示在糖尿病大血管病變的預(yù)防中，除將降糖作為基本治療外，也應(yīng)對(duì)HCY水平給予較多的關(guān)注。

正常情況下，外周血中凝血、抗凝血、纖溶、血小板等系統(tǒng)的功能處于相互制約的動(dòng)態(tài)平衡。糖尿病患者的高糖毒性可引起血管內(nèi)皮的損傷[25-27]，且波動(dòng)性高血糖比持續(xù)性高血糖危害更大，從而釋放出各種血管活性物質(zhì)，促進(jìn)凝血功能的紊亂[28，29]。PT、INR、APTT是常見的評(píng)價(jià)凝血功能的指標(biāo)，其值越低，越容易出現(xiàn)高凝狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的HbA1c與PT、INR、APTT均呈顯著負(fù)相關(guān)，這說明血糖控制程度越差，患者的高凝狀態(tài)越明顯，在本研究中，T2DM有斑塊組和無斑塊組的FBG及HbA1c水平均與正常對(duì)照組之間有顯著差異，但T2DM有斑塊組與無斑塊組之間無顯著差異，而FIB及D-Dimer在2型糖尿病有斑塊患者中均顯著高于正常對(duì)照組，但在2型糖尿病無斑塊組與正常對(duì)照組以及T2DM有斑塊組之間并無顯著差異，從側(cè)面說明糖尿病患者凝血功能的變化與血糖控制情況相關(guān)，同時(shí)在本研究中并未發(fā)現(xiàn)PT、TT、INR、APTT等在糖尿病病人與正常對(duì)照組之間有顯著差異，提示糖尿病患者的凝血功能異常可能是由于高糖毒性對(duì)血管內(nèi)皮的損傷造成的，而且在這個(gè)過程中纖溶系統(tǒng)比凝血系統(tǒng)更加敏感。可能是由于D-Dimer及FIB不僅參與了體內(nèi)的凝血及止血過程，還是體內(nèi)重要的炎癥因子[30]。

許多研究表明動(dòng)脈粥樣硬化與凝血狀態(tài)密切相關(guān)，纖溶系統(tǒng)失衡對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響已逐漸受到臨床重視，D-Dimer和FIB是監(jiān)測機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)十分有意義的實(shí)驗(yàn)標(biāo)記物[31，32]。既往多個(gè)研究提示FIB及D-Dimer與頸動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[33]。本研究提示，F(xiàn)IB值和D-Dimer值在三組之間均有逐漸升高趨勢，即正常對(duì)照組

綜上所述，2型糖尿病患者的高HCY水平及纖溶系統(tǒng)異常是其頸動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成的重要因素，因此我們認(rèn)為檢測高HCY水平的T2DM患者的凝血功能，對(duì)糖尿病大血管并發(fā)癥的預(yù)防和治療具有一定的臨床意義，早期降低血漿HCY濃度，控制凝血因子在正常水平可能是預(yù)防和延緩糖尿病大血管病變的有效方法之一。

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Influences of homocysteine and coagulation index on carotid artery atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus

QU Geyue, QIAN Yuying*, ZHOU Yingzhi,ZHU Hong

(DepartmentofGeneralMedicine,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China;*Correspondingauthor,E-mail:252802817@qq.com)

ObjectiveTo analyze the relationship between plasma homocysteine(HCY) and coagulation index in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) and their influences on carotid atherosclerotic plaque formation.MethodsSixty patients with type 2 diabetes were divided into plaque group(n=39) and non-plaque group(n=21) according to the results of the bilateral carotid ultrasonography examination.Twenty-four normal controls were chosen as control group.Fasting blood glucose(FPG), plasma glycated hemoglobin(HbA1c), homocysteine(HCY) and coagulation indexes(PT,APTT,TT,INR,FIB,D-Dimer) were measured and compared among three groups.The correlations between the indicators and the influential factors of carotid atherosclerotic plaque formation were analyzed by Logistic regression analysis.ResultsLevels of HCY,FPG,HbA1c in non-plaque group were higher than in normal control group(P<0.05),but the differences of PT,APTT,TT,INR,FIB D-Dimer were not significant between normal control group and non-plaque group. Levels of HCY,FPG,HbA1c,FIB,D-Dimer in plaque group were higher than in normal control group(P<0.05),but the differences of PT, INR, TT, APTT were not significant between normal control group and plaque group.Compared with non-plaque group, HCY, FPG, HbA1c and coagulation index showed no significant changes in plaque group. Significant correlations between HCY and PT,APTT,TT,INR,FIB,D-Dimer,FPG,HbA1c were not found. HbA1c was negatively correlated with PT, APTT, INR(P<0.05).Logistic regression analysis revealed that increase of HCY(OR=1.187，95%CI 1.009-1.398，P=0.039) and D-Dimer(OR=1.074，95%CI 1.021-1.130，P=0.006) were independent risk factors for carotid atherosclerotic plaque formation in patients with type 2 diabetes mellitus.ConclusionPlasma HCY level and abnormal fibrinolytic function may be the risk factors of carotid atherosclerotic plaque formation in patients with type 2 diabetes mellitus. Early detection and intervention of hyperhomocystinemia and abnormal fibrinolytic function may have important significance in the prevention of atherosclerosis.

homocysteine; type 2 diabetes mellitus; coagulation function; carotid artery atherosclerosis

曲歌樂，女，1987-05生，博士，住院醫(yī)師，E-mail:z1206z1206@126.com

2016-08-12

R587.1

A

1007-6611(2017)01-0034-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.01.008