多巴胺在糖代謝調控中的作用

李 瑋,楊 靜(山西醫科大學第一醫院內分泌科,太原 030001； 通訊作者，E-mail：yangjlm@126.com)

關鍵詞： 多巴胺； 葡萄糖刺激的胰島素分泌； 糖穩態； 腸促胰素

多巴胺在糖代謝調控中的作用

李 瑋,楊 靜*(山西醫科大學第一醫院內分泌科,太原 030001；*通訊作者，E-mail：yangjlm@126.com)

關鍵詞： 多巴胺； 葡萄糖刺激的胰島素分泌； 糖穩態； 腸促胰素

在全球肥胖、代謝綜合征發病率日益增加的背景下，加深對糖代謝調控機制的理解越發重要。20世紀80年代，有科學家開始關注多巴胺系統對能量代謝的影響，其后的研究結果提示多巴胺系統對能量代謝包括糖代謝存在影響，但研究結論存在爭議[1,2]。作為多巴胺受體激動劑的溴隱亭，目前已被應用于糖尿病治療領域，其作用機制即是通過多巴胺系統調控糖代謝。近期研究報道顯示糙米中提取的γ-谷維素具有獨特的抗糖尿病性能，其外周效應可能是通過胰島上D2受體信號通路介導完成[3]。因此本文根據近期的文獻報道就多巴胺在糖代謝調控中的作用做一簡單概述。

1 多巴胺系統概述

多巴胺為單一苯環基團結構。合成多巴胺的前驅物質為酪氨酸(芳香族氨基酸)，經過兩步反應轉化為多巴胺。首先酪氨酸羥化酶催化酪氨酸合成左旋多巴，接著多巴脫羧酶催化左旋多巴生成多巴胺。多巴胺最終分解成高香草酸。多巴胺通過其特異性膜受體發揮多種生理功能，目前已成功分離出的5種多巴胺能受體屬于7種跨膜區域組成的G蛋白偶聯受體家族[4]。1978年Kebabian[5]根據多巴胺能受體與腺苷酸環化酶的作用關系，提出將腦內多巴胺能受體分為D1、D2兩種亞型：多巴胺受體激動后，腺苷酸環化酶活性增強，環磷酸腺苷(cAMP)水平升高，此類多巴胺能受體為D1類受體(包括D1、D5)；相反，多巴胺受體興奮后，抑制腺苷酸環化酶活動，cAMP水平下降，或不影響腺苷酸環化酶活力和cAMP水平，此類多巴胺能受體為D2類受體(包括D2、D3、D4)[6]。這些受體廣泛分布在機體內，包括中樞神經系統、腎臟、血管、消化道、垂體等[7，8]。

多巴胺占腦組織兒茶酚胺類神經遞質含量的80%，主要參與運動、情感和神經內分泌等的調節。一些疾病如帕金森病、精神分裂癥等均與多巴胺能神經遞質傳遞障礙有關。在中樞神經系統，多巴胺作為神經遞質在黑質和腹蓋區的神經元中合成和儲存。這些神經元向基底節神經元、伏核、前額皮質發出纖維，在突觸傳遞時多巴胺被釋放出來。多巴胺能神經元也出現在下丘腦，在這里調控垂體前葉泌乳素的分泌。這些多巴胺通路控制重要的功能比如運動協調、動機、獎賞、記憶。多巴胺能神經元功能失調可導致帕金森病、精神分裂癥、注意力缺陷多動癥等[9]。

多巴胺在神經系統以外也可以被合成、釋放并發揮調節功能。在血漿中，多巴胺及其前體左旋多巴濃度為皮克、納克量級[10]。外周多巴胺不能通過血腦屏障，所以不會影響腦內多巴胺活性，但在其合成組織中表現出旁分泌作用。比如腎內多巴胺能系統調控鈉和水重吸收，從而影響血壓[11]。肺內多巴胺影響肺泡上皮的液體廓清[12]。有學者認為在外分泌胰腺和胃腸消化道上段合成的大量多巴胺對腸黏膜起到保護作用[13]，餐后血漿內多巴胺和左旋多巴的濃度波動源自于腸道多巴胺能細胞的合成活動。

2 多巴胺從中樞層面對糖代謝發揮調控作用

目前研究已經充分證明下丘腦中去甲腎上腺素升高導致血糖升高、血漿游離脂肪酸水平升高、食欲增加和肥胖[14，15]。激動D2受體(D2Rs)可減少去甲腎上腺素的分泌，所以多巴胺激動劑可能通過抑制交感神經系統對代謝發揮有益作用；中樞多巴胺能“獎賞”通路協同經典的能量穩態系統調控食欲。中樞D2Rs減少的人更容易出現包括攝食在內的沖動行為，D2Rs與食物/藥物成癮相關[16]。嚴重肥胖個體的紋狀體D2Rs減少，表現出多巴胺神經傳導功能缺陷[17]。相反，罹患神經性厭食癥的患者紋狀體D2Rs水平升高。另外肥胖患者減肥手術(胃旁路手術)后體重減輕，發現其紋狀體D2Rs密度升高[18]。所以，有學者建議開展多巴胺受體激動劑提高肥胖癥療效的嘗試；目前發現健康個體下丘腦多巴胺活性有清晨高峰[19]。這個發現是嗅隱亭在晨起2 h內服用的理論基礎，用以模擬并恢復多巴胺的生物節律，而后者在糖尿病患者中可能出現異常。另外，腹腔或腦室注射嗅隱亭可以逆轉周期性胰島素抵抗動物的胰島素抵抗或糖耐量減退，并減少了肝臟糖和脂肪的合成和輸出[20]。

3 多巴胺從垂體層面對糖代謝發揮調控作用

在垂體層面多巴胺激動劑通過對垂體激素的調控間接地影響糖穩態。泌乳素細胞D2Rs抑制泌乳素合成、分泌和泌乳素細胞的增殖。目前認為泌乳素是一種代謝激素，它參與了攝食和脂肪堆積[21]。特異性敲除泌乳素細胞D2Rs后小鼠會出現體重增加和體脂增加[22]。所以，多巴胺受體激動劑降低血泌乳素水平可能抑制了該激素所致的增加攝食和脂肪合成的作用；另外，在垂體瘤患者中激活D2Rs減少生長激素(GH)的釋放。所以多巴胺提高糖耐量可能與其抑制GH分泌并進而改善GH介導的胰島素抵抗有關[23]。

4 多巴胺是胰島β細胞胰島素分泌的調控因子

葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)過程中，葡萄糖在β細胞內代謝，使ATP/ADP比值升高，抑制了ATP敏感的鉀通道(KATP)的活性，β細胞隨之除極，從而激活了電壓門控鈣通道并最終刺激胰島素分泌。除了葡萄糖刺激，包括多巴胺在內的多種G蛋白偶聯受體(GPCR)的配體也對胰島素釋放的調控發揮重要作用。

近40年來多巴胺調控胰島素分泌的觀點一直被反復討論，直到最近多巴胺的來源和作用機制才得以明確證實。大量研究結果顯示β細胞上存在多巴胺合成、分泌需要的所有酶以及細胞組分。比如在小鼠胰島勻漿中發現芳香族左旋氨基酸脫羧酶和單胺氧化酶[24,25]，同時在人類β細胞上發現囊泡單胺轉運體2(VMAT2)的表達，VMAT2在β細胞的多巴胺代謝中發揮關鍵作用，因為它可以使囊泡內多巴胺與代謝酶(如單胺氧化酶)隔絕。但小鼠β細胞上是否表達VMAT2仍存爭議。體外的實驗研究發現在嚙齒類動物純化胰島的培養液中給予VMAT2抑制劑二氫丁苯那嗪可增加胰島素分泌[26]。同樣，應用Western blot或PCR技術在純化的嚙齒類動物胰島發現嚙齒類動物胰島上同樣表達VMAT2[26]。

2005年Rubi等[27]發現外源多巴胺可以抑制分離胰島的GSIS，他們也發現胰島表達D2Rs，并可能介導該抑制作用。其他研究中哺乳動物細胞系INS-1 832/13用小干擾RNA敲除D2受體導致胰島素分泌增加[1]。另外，有學者使用了全身敲除D2Rs的小鼠，得出相反的結論：敲除D2受體使胰島素分泌受損，糖耐量減低[2]。限制熱量攝入可導致糖耐量改善和胰島素敏感性的提高，然而D2R阻斷劑氟哌啶醇則阻斷該效應[28]。

小鼠體內外周的多巴胺究竟來源于哪里從而對胰島產生作用呢？就這個問題Ustione 等采用時間-電流分析法(cronoamperometry)、酶聯免疫吸附測定(ELISA)來測量多巴胺，發現多巴胺儲存在β細胞內，并與胰島素共同分泌。這些內源性多巴胺以自分泌或旁分泌的方式作用于β細胞上的D2類受體。實驗中發現在小鼠胰島存在D2、D3兩種受體表達，而人胰島上只檢測到D2受體表達。有趣的是，選擇性阻斷兩種受體后發現，D3受體是多巴胺抑制小鼠胰島素分泌的唯一中介。阻斷D3受體導致胰島素分泌增加[29，30]。在人和小鼠β細胞均表達有多巴胺轉運體(DAT)，所以DAT可從血流中攝取并清除已分泌的多巴胺，起到終止多巴胺能信號的作用。

然而多巴胺在小鼠中抑制胰島素分泌的分子機制并未完全明確。研究中未發現D3受體對β細胞的氧化還原狀態起作用，但可引起細胞內鈣振蕩頻率顯著下降。激活D2類受體似乎沒有影響cAMP水平。由此推測D3受體信號通路主要通過Gβγ亞基直接影響L型鈣通道[31]，或者激活鉀通道間接起作用[32]。鑒于多巴胺對胰島素分泌抑制的多種研究結果在人和小鼠胰島中高度重合，有理由推測在人β細胞中也存在類似機制。

5 多巴胺可能通過拮抗腸促胰素發揮作用

眾多研究資料提示，多巴胺環路可能為解釋胃腸旁路手術后2型糖尿病高血糖的迅速緩解提供了一種機制。包括胃在內的“前腸”是循環中多巴胺的重要來源[13]，壁細胞、小腸固有層、回腸上皮細胞等多種細胞均表達酪氨酸羥化酶(多巴胺生物合成的限速酶)。而且VMAT1(用于將5羥色胺和多巴胺轉運到囊泡中)在腸嗜鉻細胞和胃壁細胞中也有表達。在標準混合餐后健康志愿者血漿中左旋多巴和多巴胺水平升高[33，34]，β細胞可以攝取多巴胺、左旋多巴，合成和聚集多巴胺并用于囊泡釋放，從而調控胰島素分泌。GLP-1和多巴胺分泌的動態變化提示存在葡萄糖穩態維持的另一層面(基于腸道的)。“前腸”假說認為將能產生大量胰島素分泌抑制劑的部位部分切除或通過旁路繞開可以改善糖耐量。所以Roux-en-Y 胃腸旁路手術后患者在體重減輕前就出現糖耐量快速改善、胰島素分泌增加，可能源于手術切除減少了全身多巴胺總量，增加了GLP-1的分泌[35-38]。

另外，左旋多巴在大鼠骨骼肌細胞中調控糖原濃度、糖原合成酶(GS)的活性和胰島素刺激的葡萄糖轉運。此外，骨骼肌作為重要的胰島素效應組織，在多巴胺作用下出現內源性cAMP的升高。在骨骼肌細胞中，cAMP被認為對胰島素作用產生負向調節。GS是葡萄糖合成糖原的限速酶。GS在胰島素作用下被激活，胞內cAMP濃度升高時則被抑制。GS活性降低被認為與2型糖尿病中胰島素抵抗和高血糖相關。糖原代謝受損是2型糖尿病發病機制中的重要缺陷[39,40]。

如果多巴胺作為一種“抗腸促胰素”，通過拮抗GLP-1對胰島素分泌的增強效應調控β細胞的胰島素分泌，那么多巴胺對D2類受體的激活可能導致特定的β細胞信號事件從而拮抗GLP-1受體激動效應。AKT/PKB是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，已知它在β細胞系上可通過絲氨酸473的磷酸化被GLP-1激活。在嚙齒類神經細胞系模型上，AKT/PKB在D2受體激動劑作用后絲氨酸也被磷酸化。有研究表明GLP-1介導的AKT/PKB活性增加可以被外源性多巴胺部分翻轉[41-43]。

目前認為多巴胺負反饋作用于β細胞的胰島素分泌過程。阻斷多巴胺能負反饋可增加胰島素分泌。所以D2類受體及其下游途徑可能是治療2型糖尿病藥物的新靶點。

6 多巴胺D2受體介導的β細胞分化和凋亡的調控

最近有研究通過對眾多化合物的篩查發現，多潘立酮作為特異性的D2受體阻斷劑，顯示出很強的促進β細胞分化、抗凋亡的作用，并證實了多巴胺通過D2R介導，抑制cAMP產生，促進β細胞的去分化和凋亡。同時發現胰島素對β細胞有抑制增殖、促進凋亡的作用。鑒于胰島素信號對β細胞的“毒性”作用，因此似乎可將多巴胺信號對胰島素分泌和β細胞增殖的抑制作用理解為一種制動裝置，防止β細胞超負荷工作[44]。

7 胰島多巴胺能系統和神經系統疾病的聯系

高達50%-80%的帕金森患者存在糖耐量異常[45]。前瞻性研究發現兩種疾病呈現顯著的正相關，而糖尿病并非帕金森疾病的前驅因子[46]。這也許可以由潛在的共同生物機制解釋。多巴胺能調控可能是其中之一。因為β細胞和黑質多巴胺能神經元擁有相同的多巴胺能系統，導致帕金森病多巴胺能神經元喪失的未知原因可能與糖尿病中β細胞功能的受損相關[47]。治療帕金森的藥物左旋多巴和多巴絲荊聯合作用下提高了多巴胺能神經元中的多巴胺濃度，阻止了外周左旋多巴的轉變和其副作用。然而，部分患者仍然出現了高血糖、高胰島素血癥的副作用。所以該聯合治療方案可能對胰島功能產生慢性應激，這樣與兩種疾病的潛在共同病因相互作用加速了糖尿病的發生[48]。當然其他機制也可能存在：糖尿病患者胰島素分泌受損后神經元缺少胰島素的保護作用；系統性炎癥的存在等。

D2類受體的存在使得胰島β細胞成為抗精神病藥物的潛在副作用的靶點。眾多研究都提示代謝性綜合征和非經典抗精神病藥治療相關[49]。更好地了解D2類受體的作用機制以及對胰島GSIS的影響，有助于設計有更少代謝副作用的抗精神病藥，或者提高現有藥物的療效并減少其副作用。

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國家自然科學基金資助項目(81373464,81270882)；山西省自然科學基金資助項目(201401143)；山西醫科大學第一醫院青年創新基金資助項目(YC1422)

李瑋,女,1981-02生，在讀碩士，主治醫師，E-mail：83623277@qq.com

2016-10-21

R589

A

1007-6611(2017)01-0076-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.01.018