HMG—CoA還原酶抑制劑研究進展

劉瑞娟+++劉景陶+++王強+++張葉+++田偉

摘 要：HMG-CoA還原酶抑制劑與底物HMG-CoA具有類似的結(jié)構(gòu)片段，能夠競爭性抑制HMG-CoA還原為甲羥戊酸，有效降低膽固醇水平，為降脂藥物中的首選藥物，文章對這類藥物的分類、結(jié)構(gòu)特征、降脂作用機制、多效性研究和不良反應(yīng)等幾個方面進行綜述。

關(guān)鍵詞：HMG-CoA還原酶抑制劑；分子結(jié)構(gòu)；多效性；不良反應(yīng)

HMG-CoA（羥甲基戊二酰輔酶A）還原酶是體內(nèi)生物合成膽固醇（Ch）過程中的限速酶，能催化底物HMG-CoA生成產(chǎn)物甲羥戊酸，是體內(nèi)合成膽固醇的限速步驟。HMG-CoA還原酶是調(diào)節(jié)血脂藥物的重要作用靶點。HMG-CoA還原酶抑制劑與底物HMG-CoA具有相似的結(jié)構(gòu)片段，抑制劑與HMG-CoA還原酶的親和力大于底物，能夠競爭性抑制HMG-CoA 生成甲羥戊酸，降低膽固醇的生成和體內(nèi)含量，從而顯著降低了致命性和非致命性心血管疾病事件的發(fā)生率[1]。目前臨床上用的HMG-CoA還原酶抑制劑有：美伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀和瑞伐他汀等等[2]。HMG-CoA還原酶抑制劑是降脂藥物中的首選藥，耐受性好，現(xiàn)對這類藥物的分類、結(jié)構(gòu)特征、降脂作用機制、多效性研究和不良反應(yīng)等幾個方面進行綜述。

1 HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）的分類

常用的他汀類藥物有：第1代由霉菌合成或轉(zhuǎn)化，從培養(yǎng)液中分離提取，包括美伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀等；第2代是由人工合成，結(jié)構(gòu)中有含氮雜環(huán)和氟苯環(huán)的，包括阿托伐他汀、氟伐他汀和西立伐他汀等[3]。

2 HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）的結(jié)構(gòu)

他汀類藥物的化學結(jié)構(gòu)包含三部分：（1）藥效團3，5-二羥基羧酸，該基團與HMG-CoA還原酶底物HMG-CoA類似，在辛伐他汀和洛伐他汀結(jié)構(gòu)中，3，5-二羥基羧酸的5位羥基有時會與羧基形成內(nèi)脂，體外無HMG-CoA還原酶抑制作用，給藥后通過在體內(nèi)發(fā)生開環(huán)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為有效的羥基酸才表現(xiàn)出活性。普伐他汀是在洛伐他汀基礎(chǔ)上將內(nèi)脂環(huán)開環(huán)成3，5-二羥基戊酸與鈉成鹽。（2）疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與藥效團以共價鍵相連接的，它在抑制劑與還原酶的結(jié)合中起著重要作用；三是取代基，該基團連接在疏水性環(huán)狀結(jié)構(gòu)上，取代基決定藥動學性質(zhì)和抑制劑的水溶性[3]。氟伐他汀用吲哚環(huán)代替洛伐他汀分子中的雙環(huán)，阿托伐他汀用吡咯環(huán)代替洛伐他汀分子中的雙環(huán)，與第1代他丁類相比，第2代具有水溶性大、脂溶性低、血漿半衰期短、口服吸收迅速完全等特點[4]。

3 HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）降脂作用機制

抑制HMG-CoA還原酶，膽固醇合成降低，進而反饋性增強細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的表達，增加細胞LDL受體數(shù)目與活性，降低血液中極低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）和LDL的含量。此外，它還可抑制肝內(nèi)VLDL的合成，可明顯降低總膽固醇（TC），同時也可升高高密度脂蛋白（HDL）和降低三酰甘油（TG）。

4 HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）的多效性研究

他汀類藥具有強大的降血脂作用，一般可使低密度脂蛋白減少35%～45%，血漿總膽固醇減少30%～40%，三酰甘油中等程度下降，還可以增加高密度脂蛋白的作用[5，6]。他汀類藥物的多效性除了降脂作用外還有穩(wěn)定粥樣斑塊、抑制血小板聚集和血栓形成、抗炎抗氧化、改善內(nèi)皮功能、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護、降低癡呆風險和骨折的發(fā)生率等作用。

4.1 延緩動脈粥樣硬化過程

動脈粥樣硬化形成的主要原因是膽固醇含量增高，他汀類藥物治療不僅降低血液中膽固醇含量，也改變了動脈粥樣硬化斑塊中脂質(zhì)的成分和含量。他汀類藥物可以改善血管內(nèi)皮細胞功能來阻斷斑塊形成的起始環(huán)節(jié)，他汀類可通過調(diào)節(jié)平滑肌細胞增殖和凋亡的方式抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展、維持粥樣斑塊的穩(wěn)定性，減少冠脈事件的發(fā)生。

4.2 抗高血壓

他汀類藥物對血壓正常者降壓作用則不明顯，對高血壓患者具有輕度的降壓作用；降壓藥物與他汀類有協(xié)同作用，在降低膽固醇的同時能改善周圍動脈的血液流動，具擴張血管的作用，從而降低動脈收縮壓及脈壓差[1、8]。

4.3 對腎臟的保護作用

他汀類藥物對糖尿病腎病（DN）和非DN患者均有保護腎臟得作用。DN患者血清TC及LDLC含量的增高，常伴有脂代謝異常。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可以降低糖尿病腎病患者的血脂含量，減慢腎小球濾過率的下降，推遲腎功能不全的發(fā)展[9]。另外，他汀類藥物還可通過改善內(nèi)皮功能，進而影響尿蛋白的代謝。

4.4 在防治癡呆中的作用

HMG-CoA還原酶抑制劑具有降低阿爾茨海默病（AD）及其他癡呆癥風險系數(shù)的功效。通過抑制甲羥戊酸的合成減少了ApoE的分泌，從而阻止老年斑形成，改善患者的認知功能。

4.5 對腫瘤疾病的作用

他汀類藥物對多種腫瘤細胞有誘導(dǎo)分化或凋亡、降低侵襲轉(zhuǎn)移能力、抑制增殖、抑制血管增生等作用。有研究者提出，抗腫瘤治療中他汀類藥物與環(huán)氧化酶-2抑制劑有協(xié)同作用，同時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[11]。研究顯示，他汀類藥物可減少結(jié)腸癌的發(fā)病率50%，乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)病率也被明顯的降低[12]。

另外，他汀類藥物同樣具有激活成骨細胞，促進骨合成代謝作用，并且不同濃度劑量對骨合成代謝作用也不同。

5 他汀類藥物不良反應(yīng)[13]

5.1 一般不良反應(yīng)

他汀類藥物耐受性好，一般不良反應(yīng)消化系統(tǒng)反應(yīng)如惡心、腹瀉或便秘等，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭昏等，皮膚反應(yīng)皮疹等。這些反應(yīng)一般并不嚴重，隨著用藥時間的延長可能減輕或消失，個別需要對癥治療或調(diào)整藥物。

5.2 肌毒性

肌毒性是他汀類藥物引起的最顯著最普遍的不良反應(yīng)。通常包括橫紋肌溶解、肌痛、肌炎。橫紋肌溶解癥是最罕見最嚴重的肌病，大概106他汀類藥物服用者中有1.5人出現(xiàn)這種情況[13]。

5.3 神經(jīng)毒性

長期使用他汀類藥物可能會引發(fā)一系列神經(jīng)類癥狀：認知能力障礙，健忘，記憶喪失，自殺沖動，多動神經(jīng)癥以及攻擊行為。在臨床出現(xiàn)上述癥狀時，應(yīng)立即停藥。這些癥狀是可逆的，若再次使用他汀類藥物就會復(fù)發(fā)，這可能與他汀類藥物導(dǎo)致的認知能力下降有關(guān)[14]。

5.4 肝毒性

他汀類藥物對肝臟副作用的臨床表現(xiàn)包括無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁淤積、肝炎甚至急性肝功能衰竭。其中以無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高最為常見。在臨床動物研究中，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀和洛伐他汀能導(dǎo)致肝壞死和肝中毒[15，16]。

5.5 腎毒性

他汀類藥物抑制胞吞作用，進而阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收作用，導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生[13]。他汀類藥用于嚴重腎功能不全患者時，藥物血漿濃度增加，發(fā)生肌病和橫紋肌溶解癥的危險性增加。

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