中年穩壓膠囊對高血壓胰島素抵抗患者血壓及心肌重構的干預

呂大溈+許滔+耿一皓+顏義君

【中圖分類號】R44.02 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）01-0-01

我國2005年的流行病學調查中顯示中年人（40—59周歲）高血壓病患病率接近30%。據統計，約58%原發性高血壓患者存在不同程度的胰島素抵抗（IR）。近年來的研究普遍認為，IR是發生2型糖尿病（T2DM）和EH的共同生理病理基礎，但是對于IR是如何導致血壓升高的，醫學界尚未得到公認的解釋。大多數認為，IR是可引起繼發性高胰島素血癥的，胰島素可影響去甲腎上腺素（NE）合成，胰島素水平的上升，可使血液中的NE水平相繼升高，NE可直接作用于血管及心臟，并通過胰島素樣生長因子-1（IGF-1）刺激血管平滑肌細胞增殖，致使血管壁增厚，血管阻力增加，從而引起血壓升高[1]。 長期高血壓可導致心肌肥厚，而心肌肥厚是獨立影響心血管疾病發生率及死亡率的重要因素之一。本課題通過高血壓胰島素抵抗患者服用6個月中年穩壓膠囊協同卡托普利及非諾貝特與單純服用西藥做對比，做出科學地判斷，評價中年穩壓膠囊對血壓、心肌重構所起到的干預作用，進一步去探索及證明中年穩壓膠囊的有效性、合理性、可行性、安全性。

1.一般資料

1.1 研究對象的選擇

該課題研究對象均來自貴陽中醫學院第二附屬醫院門診及住院部，選取20例健康中年人作為正常對照組，選取60例符合高血壓胰島素抵抗診斷標準的中年患者，隨機分為卡托普利組、卡托普利+非諾貝特組、卡托普利+非諾貝特+中年穩壓膠囊組，每組各20例，共治療6月。

1.2 診斷標準

1.2.1 高血壓病診斷標準

診斷標準參照《中國高血壓病防治指南》（2010年修訂版）[2]。

1.2.2 胰島素抵抗指數（IRI）測定及診斷標準

受試者禁食12h后于次晨7～8時于肘前靜脈一次采靜脈血10 m L，測空腹血糖（FPG）、空腹血清胰島素（FINS）。所有標本需迅速離心保存在-80℃冰箱。并根據HOMA公式計算：IRI=FPG×FINS/22.5，正常個體平均值為2.1～2.7，當IRI≥2.8時可診斷為胰島素抵抗。

1.2.3 高血壓左心室肥厚的診斷標準

采用美國超聲心動圖學會推薦量方法。

1.2.4 中醫診斷標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中有關肝陽上亢、肝火亢盛、肝腎陰虛等EH中醫證型診斷標準。

1.3 納入標準

健康對照組20例，詳細詢問病史與實驗室檢查均正常，年齡規定在40—59周歲。符合EH1、2級的診斷（因其中一組治療組只采用一種降壓藥，為防止研究對象血壓過高單用一種降壓藥效果不佳，所以選擇研究對象收縮壓一般不超過170mmHg，舒張壓不超過110mmHg），同時要求伴有胰島素抵抗。年齡規定在40—59周歲，知曉知情同意書且自愿簽字配合者納入本試驗。

1.4 排除標準

排除繼發性高血壓、糖尿病或空腹血糖受損或糖耐量減退、肥厚性心肌病、擴張性心肌病、風心病及冠心病。

2.方法

中年穩壓膠囊為貴陽中醫學院第二附屬醫院藥劑科加工完成自制藥，0.5g/粒，每日3次，每次3粒。中年穩壓膠囊的藥物組成為（南沙參、麥冬、天冬、石斛、黃芩、茵陳、枳實、黃芪、熟地、生地、天麻、制首烏、鉤藤、桑葉、菊花、生石決明、珍珠母等，共計43味藥）。卡托普利片（由華中藥業股份有限公司生產，規格為100片/盒，國藥準字H42020384），每日2次，每次1粒；非洛貝特膠囊（由廣東先強藥業有限公司生產，規格為12粒/盒，國藥準字H44021454），每日1次，每次1粒。晨起8：00時服用。每組患者均治療6月。

3.觀察指標

觀察治療前后患者血壓、舒張末期室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（PWT）、左室舒張末期內徑（LVIDd）、左室質量（LVM）、左室質量質數（LVMI）、相對室壁厚（RWT）。同時囑患者門診定期復查血常規、肝腎功以評估中年穩壓膠囊的安全性，如有異常需上報進行處理。

4.統計學處理

統計分析采用SPSS 16.0統計軟件，計量資料用 表示，兩兩比較，若服從正態分布則采用t檢驗，若不服從正態分布則采用非參數檢驗；多組間均數采用方差分析，P為雙側檢驗，P<0.05表示具有統計學意義。

5.研究結果

健康對照組6個月前后及三個治療組在治療前，收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、IVST、PWT、LVIDd、LVM、LVMI、RWT結果進行統計學分析，無顯著差異（P>0.05）。各個治療組治療前后所有指標與健康對照組前后6個月比較，均有統計學差異（P<0.05）。

備注：為方便接下來研究結果的書寫簡便，將三個治療組“卡托普利組”用字母 “K組”替代，“卡托普利+非諾貝特組”用字母“K+F組”替代，“卡托普利+非諾貝特+中年穩壓膠囊組”用字母“K+F+Z組”替代。

5.1 治療前后收縮壓、舒張壓結果比較

組間比較：治療后K組與K+F組的SBP比較則無明顯差異（P>0.05）；K+F+Z組與K組、K+F組的SBP均有差異（P<0.05）；K組、K+F組、K+F+Z組DBP相比較則無明顯差異（P>0.05）。根據統計表中的結果顯示治療組中各指標，K+F+Z組優于K+F組優于K組。

組內比較：與治療前各治療組SBP相比較，治療后各治療組各指標下降，差異有統計學意義（P<0.05）。DBP相比較則無明顯差異（P>0.05）。

各治療組組間比較，P>0.05；各治療組組內比較，P<0.05。

5.2 治療前后舒張末期室間隔厚度、左室后壁厚度、左室舒張末期內徑結果比較

組間比較：治療后K組、K+F組、K+F+Z組中的IVST、PWT、LVIDd相比較無明顯差異（P>0.05），但統計表中結果亦顯示治療組中各指標下降。

組內比較：與治療前各治療組各指標相比較，無明顯差異（P>0.05），但治療后各治療組各指標下降。

各治療組組間比較，P>0.05；各治療組組內比較，P>0.05。

5.3 治療前后左室質量、左室質量質數、相對室壁厚度結果比較

組間比較：治療后K組、K+F組、K+F+Z組中的RWT無明顯差異（P>0.05），K+F組與K+F+Z組LVW、LVMI相比較無明顯差異（P>0.05），K+F組和K+F+Z組分別與K組比較均有差異（P<0.05）。統計結果亦顯示治療組中各指標，K+F+Z組優于K+F組，K+F組優于K組。

組內比較：與治療前各治療組各指標相比較，K組、K+F組、K+F+Z組中的LVW、LVMI均有差異（P<0.05），治療后各治療組各指標下降。

各治療組組間比較，P>0.05；與K組治療組組間比較， P<0.05；各治療組組內比較，P<0.05。

5.4 治療后降壓療效

經卡方檢驗，P<0.05，有統計學差異，卡托普利+非諾貝特+中年穩壓膠囊有效率100%，優于卡托普利+非諾貝特，卡托普利+非諾貝特優于卡托普利。

6.討論

6.1 現代醫學對高血壓胰島素抵抗患者相關理論探討

Welborn[3]最早發現高血壓患者存在對IR。據統計，約58%的原發性高血壓患者存在不同程度的IR。當同時患有糖尿病、血脂異常等代謝綜合征時，IR發生率上升至95.2%。因此，IR作為EH的重要特征，是心血管疾病的獨立危險因素[4]。IR可引起繼發性高胰島素血癥。胰島素可影響去甲腎上腺素（NE）合成，胰島素水平的上升，可使血液中的NE水平相繼升高，NE可直接作用于血管及心臟，并通過胰島素樣生長因子-1（IGF-1）刺激血管平滑肌細胞增殖，致使血管壁增厚，血管阻力增加，從而引起血壓升高。長期高血壓可導致心肌肥厚，而心肌肥厚是獨立影響心血管疾病發生率及死亡率的重要因素之一 [5]。近年來的研究認為，在左室肥厚的發生發展過程中，除血液動力學負荷過重起重要作用外，還受神經內分泌因素影響，因此IR與LVH有關[6-7]。心肌肥厚往往伴隨能量代謝的改變，導致脂肪酸氧化能力下降，并使葡萄糖代謝發生轉移，與胚胎期的能量代謝形式相似[8]。

6.2 中醫學對高血壓病胰島素抵抗的認識

胰島素抵抗在中醫學中無此病證，它是現代醫學的病理概念。因為胰島素抵抗是高血壓、冠心病、糖尿病等多種疾病的發病基礎，其臨床表現也多與這類病證相關，因此多歸屬于中醫學中的“消渴”“肥滿”“眩暈”“頭痛”等范疇。一些前期研究已證實高血壓胰島素抵抗病機特點之一是在肝腎陰虛基礎上所表現出的肝陽（火）亢盛[9-10]。葉天士在《臨證指南醫案》中有說：“心境愁郁，內火自燃，乃消癥大病”。意思就是長期過度的精神刺激，如郁怒傷肝，肝氣郁結，郁久化火，火熱耗傷津液，以致燥熱內生[11]。現代醫家李道本[12]等認為，IR發生發展的始動因素是肝郁，而后導致肝郁化火，氣傷津虧、瘀血內生產生的消渴各癥。周則為認為肝氣郁結、肝經實熱、熱血瘀滯也有可能是IR的另一因素。王智明認為“如肝失疏泄，臟氣失和，氣血津液代謝異常，陰陽水火調節失衡，消渴由生”。故王智明提倡清熱瀉肝治法，根據他的研究發現清熱瀉肝法對IR有改善。現代研究證實肝火亢盛證、陰虛陽亢證與外周交感功能亢進，代謝旺盛有關，高血壓病胰島素抵亢患者多有交感神經活性增高，這些觀點與中醫病因病機理論相吻合。因此高血壓IR患者以清肝瀉火為原則治療在一定程度上反映了高血壓病胰島素抵亢的病理本質與發展規律。中醫治療在多階段、多環節、多靶點發揮綜合作用。

6.3 西藥降壓機制作用特點的探討及中年穩壓膠囊的比較

高血壓的發病機制概括有五方面：神經機制、腎臟機制、激素機制、血管機制、胰島素抵抗。針對高血壓主要有五種降壓藥：利尿劑、β受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。利尿劑通過排鈉，減輕細胞外容量，降低外周血管阻力，起到降壓作用；β受體拮抗劑通過抑制中樞和周圍和周圍腎素—血管緊張素—醛固酮系統，抑制心肌收縮力和減慢心率，起到降壓作用；鈣通道阻滯劑通過阻滯電壓依賴L型鈣通道減少細胞外Ca2+進入血管平滑肌細胞內，減輕興奮—收縮偶聯，降低血管的收縮反應，從而起到降壓的效果；血管緊張素轉換酶抑制劑通過抑制微循環和組織血管緊張素，使血管緊張素Ⅱ生成減少，抑制激肽酶，減少緩激肽降解，降低血壓；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過阻滯組織ATⅡ受體亞型AT1，進一步阻斷ATⅡ的血管收縮和水鈉潴留，起到降壓作用。

由此可見，每種西藥降壓是有靶點的針對性治療，而中年穩壓膠囊是在治肝的基礎上綜合用藥，藥物組成中車前子就有利尿，抑制血管緊張素轉換酶活性的作用，鉤藤中的鉤藤堿通過阻滯鈣離子通道而引起血管擴張，達到降壓效果，川芎降低血管阻力，改善微循環，達到降壓。說明中年穩壓膠囊是多靶點治療，發揮綜合作用，但其實在西藥降壓方案中也有聯合治療法，如ACEI/ARB+CCB、ACEI/ARB+利尿劑等，其中ACEI類藥物有抑制心室肌重塑的作用，對于血壓高合并心室肥厚的患者，可以使用ACEI/ARB+CCB這種聯合治療，既控制血壓又抑制心室肌重構，與中年穩壓膠囊治療多靶點治療又有著相似之處。

參考文獻

[1] Mustafa，SV Sharma，JH Mcneill.Insulin resistance and endothelial dysfunction：Are epoxyeicosatrienoic acids the link[J].Exp Clin Cardiol，2009，14（2）：41-50.