膽汁淤積性肝纖維化的研究進展

孟旭+趙澤陽+張梓榮

【中圖分類號】R575.245 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）01-0-01

肝纖維化是由多種致病因素引起的慢性肝病進展到肝硬化過程中共有的一個細胞病理階段[1]。膽汁淤積是引起肝纖維化的一個重要致病因素，膽汁排泄障礙時導致以膠原為主的細胞外基質（ECM）各成分合成增多，同時降解相對減少，過多沉積在肝內竇周Disse間隙而引起肝臟纖維化[2]。本文在膽汁淤積機制的基礎上，論述了膽汁淤積導致的肝纖維化機制及藥物治療。

1、膽汁淤積導致肝纖維化的機制

1.1 膽汁淤積發生機制

膽汁淤積發生機制與下列因素有關：（1）肝細胞基側膜和毛細膽管膜的改變可造成膽汁形成和分泌障礙。（2）肝細胞微管的改變可導致膽汁分泌障礙，肌動蛋白微絲功能失調影響毛細膽管蛋白收縮和使細胞旁間隙的通透性增加，形成淤膽。（3）膽汁分泌調節異常，胞內鈣水平增加，使膽汁排泄障礙。（4）緊密連接損傷：緊密連接完整性被破壞形成連接漏洞，使細胞旁的通透性增加，導致膽汁反流入血液。（5）膽管的阻塞：肝內膽管的免疫性損傷，可造成肝內膽管阻塞，如原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、肝移植排異反應和藥物[3]。膽流障礙可發生在從肝細胞，膽小管到Vater壺腹整個通路中的任何一處。

1.2 膽汁對肝細胞的毒性作用

膽汁淤積時，膽汁酸鹽被認為是導致肝細胞和膽管細胞損傷的主要因素。膽汁酸的細胞毒作用機制為：膽汁酸進入細胞，抑制線粒體的氧化磷酸化，細胞內ATP合成下降，鈣泵失活；同時細胞膜對Ca2+的通透性增加，細胞外Ca2+內流；細胞內Ca2+超載，激活蛋白水解酶，引起蛋白質、DNA、RNA分解，細胞功能失常，直至最后死亡[4-5]。膽汁酸依賴其去垢作用破壞細胞膜脂質成分，氧化應激引起細胞壞死和凋亡：高濃度的膽汁酸（≥250μmol/L）導致細胞壞死；低濃度的膽汁酸（≥100μmol/L）誘導細胞凋亡。

1.3 肝細胞損傷誘導肝纖維化

近年來許多研究發現肝星形細胞（HSC）是產生肝內膠原及其它肝內細胞外基質（ECM）的主要來源。肝星形細胞的活化是肝纖維化發生發展的關鍵環節，分為啟動階段和持續階段，目前機制尚不明確。啟動階段是指早期基因表達及細胞表型改變。當肝實質細胞受到損傷時，鄰近的肝細胞、Kupffer細胞、肝竇內皮細胞、血小板等通過旁分泌作用可分泌多種細胞因子，如：TNF-α、TGF-β、PDGF等，作用于HSC并使其激活，導致ECM合成增加。持續階段指由這些因子和刺激作用而維持HSC的激活狀態并有纖維形成。激活后的HSC可自分泌TGF-β、PDGF、TNF-α等多種細胞因子使活化得以持續。

2、膽汁淤積性肝纖維化的治療

2.1 改善膽汁淤積

2.1.1 熊去氧膽酸（UDCA）

UDCA治療膽汁淤積有多種機制[6-7]主要包括：（1）保護受損膽管細胞免遭膽汁酸的毒性作用；（2）刺激已減弱的膽汁分泌功能；（3）激活疏水性膽汁酸的解毒作用；（4）抑制肝細胞凋亡。UDCA在治療劑量下可顯著改善患者肝功能指標，改善肝組織學特征，阻止肝纖維化、肝硬化、食道靜脈曲張的進一步發展，延長患者的生存時間。

2.1.2 腺苷蛋氨酸（SAMe）

SAMe治療膽汁淤積的機制包括[8]：（1）SAMe的傳遞甲基作用，使肝細胞膜磷脂甲基化而增加肝細胞膜的流動性，提高細胞膜上Na+/K+-ATP酶的活性，以改善膽汁分泌和流動的動力。（2）SAMe通過轉硫作用可合成半胱氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸等硫化產物，提高肝細胞的解毒能力。（3）SAMe通過轉丙基作用促進肝細胞再生，防止與減輕毒物和膽汁酸引起的氧自由基對肝細胞的損傷。（4）抑制TNF-α表達，減輕肝內膽汁淤積與肝細胞損害的嚴重程度。SAMe能減輕膽汁淤積情況，改善生化指標。

2.1.3 6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）

6-乙基鵝去氧膽酸主要作用為[9]（1）通過抑制鈉離子-牛黃膽酸共轉運蛋白減少肝竇膽汁酸攝入；（2）通過抑制膽固醇7-α羥化酶基因的表達減少膽汁酸合成；（3）通過上調BSEP和OST-α/β基因的表達增加肝內膽汁酸的分泌。OCA不僅可促進膽汁分泌，減輕膽汁淤積，還具有抗纖維化作用

2.2 抗纖維化治療

2.2.1抑制肝臟炎癥

臟慢性炎癥刺激可持續活化HSC。其中促炎性細胞因子與抗炎性細胞因子在其中發揮重要作用。因此通過抑制促炎性細胞因子或增強抗炎性細胞因子的作用可顯著減輕組織炎癥。如IL-1受體拮抗劑、可溶性TNF-α抗體等。

2.2.2 抑制HSC活化

細胞因子在HSC活化中起著關鍵作用，其中TGF-β1是最重要的致肝纖維化因子，以細胞因子為靶向的治療應運而生。許多研究開始觀察TGF-β1抗體或可溶性受體對肝纖維化的干預效果。IFN-α的抗纖維化作用已得到公認。IFN-γ具有比IFN-α更強大的抗肝纖維化作用，其作用不依賴于降低TGF-β1表達這一途徑，它直接對HSC的增殖和ECM合成具有抑制作用。

2.2.3 增加ECM降解

肝組織內MMP/TIMP的比例不平衡是造成ECM沉積的主要原因。增加MMP或減少TIMP合成的措施是治療肝纖維化的一個重要方向。TGF-β1拮抗劑可使HSC內TIMP-1合成減少，而MMP-1表達增加從而促進ECM降解。

作者簡介：孟旭，男，華北理工大學14級本科生；張梓榮，女，承德醫學院臨床醫學15級本科生。

參考文獻

[1].丁寧.肝纖維化形成機制的研究進展[J].臨床肝膽病雜志，2009，25（1）：73-77.

[2].ZhangY，HongJY，RockwellCE，etal.Effectofbileductligation on bile acid composition in mouse serum and liver[J]. Liver Int， 2012， 32（1）： 58-69.

[3].陸倫根. 膽汁的分泌、排泄和調節及膽汁淤積發生機制[J]. 臨床肝膽病雜志，2011，27（ 6） ： 570 - 571，580.

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