鉑類抗癌藥物納米遞送系統的研究進展

王曉葳，劉雪，王丹，姬海紅，夏桂民

鉑類抗癌藥物納米遞送系統的研究進展

王曉葳，劉雪，王丹，姬海紅，夏桂民

1965 年，美國科學家 Rosenberg 偶然發現鉑電極在通電狀態下的分解產物可以有效抑制細菌的分裂，這些分解產物中最有效的是順鉑（cisplatin）。1969 年，Rosenberg 等[1]報告順鉑具有抗癌活性；1972 年，美國國家癌癥研究所正式將順鉑列為抗癌研究課題，從此拉開了鉑類抗癌藥物研究的序幕。

目前全球已批準上市的鉑類抗癌藥物有順鉑、卡鉑（carboplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、奈達鉑（nedaplatin）、庚鉑（heptaplatin）、洛鉑（lobaplatin）[2]及米鉑（miriplatin）等，其廣泛用作卵巢癌、睪丸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌以及其他惡性腫瘤化療的首選藥物。據統計，以鉑類抗癌藥為主的或有其參與的化療方案占所有臨床化療方案的 70% ～ 80%。鉑類藥物從 1978 年順鉑應用于臨床開始，到二代的卡鉑、三代的奧沙利鉑及米鉑經歷了近 40 年的發展，這期間，鉑類藥物在腫瘤化療方面做出了卓越貢獻，展現了廣闊的前景。

鉑類抗癌藥也像絕大多數化療藥物一樣具有體內分布缺乏選擇性、易產生劑量依賴性毒副反應等問題。這不僅造成鉑類藥物臨床使用劑量受限，還使得鉑類藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也嚴重損傷了正常細胞、組織，導致患者因不能耐受腎毒、胃腸道毒、耳毒及神經毒性等副反應而被迫終止化療，嚴重影響腫瘤化療成功率。因此，藥物學家一直在積極探索新的方法力爭突破現有局限，尤其在發展增效減毒的新型鉑類藥物納米遞送系統方面開展了諸多探索與研究。藥物學家期望借助納米遞送系統改變藥物的體內分布，實現藥物至腫瘤的靶向遞送，以提高藥物在病灶的濃度并減少藥物在正常組織、細胞中的積累，減輕、減少毒副作用。目前國內外對鉑類藥物的納米遞送系統研究依然活躍，現對其綜述如下：

1 脂質體納米遞送系統

脂質體是一種粒徑在幾十納米至幾微米的、具有脂質雙分子層結構的球狀載體，其脂質雙分子層結構決定了藥物可根據其自身疏水、親水性質，或插入疏水的脂質雙分子層或包封于脂質體內水相[3]。脂質體具有良好的生物相容性、高載藥率和良好的藥代動力學特征，適合作為鉑類藥物的遞送系統[4]。

1.1 順鉑脂質體

順鉑脂質體是鉑類藥物遞送系統中研究最多的一類，這類脂質體進入臨床試驗的有 SPI-77（SPI-77 B103）、Lipoplatin、LiPlaCis 和 L-NDDP 等[5]。

SPI-77 是由 Alza 公司研究開發，第一個進入臨床試驗的順鉑脂質體。其脂質雙分子層由氫化大豆卵磷脂（HSPC）、聚乙二醇二硬脂酸磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）和膽固醇組成[6]。SPI-77 的 I 期臨床試驗結果表明，以順鉑游離藥物作對照，SPI-77 的穩定性更高，更易在腫瘤部位高度累積，且安全性也有提高[7]。但在 II 期臨床試驗對非小細胞肺癌的治療中，SPI-77 沒有表現出良好的臨床療效，之后的改進型 SPI-77 B103 效果依然不夠明顯。究其原因主要是這兩類脂質體均不能促進藥物跨膜轉運，必須借助磷脂酶降解脂質雙分子層后才能釋放藥物，而相對雙分子層的脂質而言，內源性磷脂酶的量明顯不足，這使得兩者在腫瘤組織中的積蓄量雖然很大，但其發揮抗腫瘤活性的鉑-DNA（Pt-DNA）復合物的形成量卻僅為順鉑游離藥物的 30%，故兩者的臨床試驗均宣告終止[7-8]。從 SPI-77 的研發過程不難發現，良好的抗癌藥物載體不僅需要將藥物準確、安全地運送到腫瘤部位，還應該能使藥物有效地從載體中釋放并發揮療效。

Lipoplatin 是 Regulon 公司研發的順鉑脂質體，其陰離子雙分子層由二棕櫚酰磷脂酰甘油（DPPG）、大豆卵磷脂（SPC-3）、膽固醇和甲氧聚乙二醇二硬脂酸磷脂酰乙醇胺（mPEG2000-DSPE）組成[9]，其中陰離子脂質 DPPG 通過靜電引力作用促使帶正電的順鉑被包裹于脂質體中，提高了順鉑的包封率[10]。臨床試驗中，Lipoplatin 能夠延長藥物在腫瘤部位的駐留時間，且僅表現出輕微的血液和胃腸道毒性，而未見其他特征性不良反應[11]。Lipoplatin 單獨用藥以及與吉西他濱等聯合用藥治療包括非小細胞肺癌在內的多種癌癥的臨床試驗表明，與順鉑相比，Lipoplatin 具有更好的治療效果[12-13]。有報道顯示，該劑型已于 2009 年進入 III期臨床研究[14]。

LiPlaCis 是一種新穎的順鉑脂質體，它利用腫瘤部位具有豐富的磷脂酶 A2的特點，通過磷脂酶對脂質體的水解實現在腫瘤部位釋放藥物[4]。但由于 LiPlaCis 在 I 期臨床試驗中表現出明顯的腎毒性和急性輸液反應，故其臨床試驗終止[15]。盡管如此，LiPlaCis 還是為我們提供了一個實現靶向后快速釋放藥物的新思路。

L-NDDP 是由 Antigenie 公司開發的一種順鉑前體[順式-二新癸酸根-反式-(1R, 2R-環己二胺)合鉑 II，NDDP]的脂質體。L-NDDP 是由磷脂材料二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC）和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG）組成的多室脂質體，利用該脂質體與氯化物進行反應的方法可以將順鉑前體轉化為順鉑同時顯著增加順鉑的包封率[16]。但 NDDP體外無活性，需降解活化才能發揮效果。研究結果顯示，NDDP 在 L-NDDP 中的降解活化嚴重依賴于其處方中的酸性脂質材料 DMPG，且這種活化不具有嚴格意義上的量效關系，導致無法精準控制 NDDP 的降解活化率；加之在NDDP 脂質體存放過程中，NDDP 不斷被降解、活化、滲漏等，導致其穩定性較差，故其臨床試驗也終止于 II 期臨床[17]。

除了已進入臨床試驗階段的順鉑脂質體之外，近年來藥學科學家也在積極探索新型順鉑復合物脂質體，以解決順鉑毒性大、載藥量低、釋藥困難等問題。如 Zhou 等[18]將順鉑與十八烯酸的羧基聚合并包載于卵磷脂、十八油酸、膽固醇和 mPEG-DSPE 制備的空白脂質體，提高了順鉑的載藥量和釋放量，得到粒徑為（155.4 ± 16.1）nm、電位為（–50.92 ± 1.19）mV、包封率大于 90% 的順鉑脂質體。體外釋放試驗中，這種順鉑脂質體在前 8 h 表現出突釋效應，在 48 h內釋藥量達到 45.4%，表現出良好的藥物持續釋放效果。其原因是在藥物釋放后期，順鉑的氯離子與十八烯酸的羧基發生了交換反應，使得順鉑可以繼續釋放。目前這種順鉑脂質體仍處于臨床前研究階段，作為一種有希望的順鉑復合物脂質體，其后續實驗結果值得我們期待。

1.2 奧沙利鉑脂質體

進入臨床試驗的奧沙利鉑脂質體有 Lipoxal 及MBP-426 等。

Lipoxal 是由 Regulon 公司研發的奧沙利鉑脂質體。雖然體外試驗表明 Lipoxal 抗腫瘤活性較弱，但是在 I 期臨床試驗中，Lipoxal 表現出與游離奧沙利鉑等效的抗腫瘤活性和更小的毒副作用，其中骨髓抑制、胃腸道毒性的降低尤為明顯[19]。其臨床價值還需要通過進一步的臨床試驗進行驗證。

MBP-426 是 Mebiopharm 公司研發的一種由轉鐵蛋白修飾的奧沙利鉑脂質體。通過與轉鐵蛋白受體連接，MBP-426 可以有效介導藥物優先與腫瘤細胞結合。在 I 期臨床試驗中 MBP-426 已經表現出有效的抗腫瘤活性，其II 期臨床試驗正在進行[17]。

1.3 米鉑脂質體

米鉑脂質體（lipomiriplatin）由中國醫學科學院研究開發[20]。米鉑是一種抗癌譜廣、療效確切的新型鉑類抗癌藥物，但其游離形式給藥無效、劑型單一。目前米鉑僅有混懸注射液一種上市劑型，使用前須將米鉑凍干粉混懸于專用溶媒（碘化罌粟籽油脂肪酸乙酯）中調配成油狀混懸液，并在1 h 內經肝動脈栓塞給藥，這種劑型僅限于肝癌的介入性化療[21]。Liu 等[20]發現組成脂質體的磷脂材料二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）、DMPG 及 DMPC 等分子結構與米鉑的分子結構十分相似，根據“相似相溶”原理，推測米鉑分子將會排列于 DSPE 等磷脂材料形成的脂質雙分子層中，被脂質體穩定包載（圖 1）。后經研究證實，利用薄膜分散法米鉑被成功包載于脂質體中，且其穩定性和抗腫瘤活性均不依賴于處方中的磷脂材料，這一點不同于以往的某些鉑類藥物脂質體。制備的米鉑脂質體粒度分布均勻[（99.71 ± 0.56）nm]，包封率高（＞ 95%），載藥量大（2.2 mg/ml），可顯著誘導多種腫瘤細胞的凋亡，且抗癌活性明顯優于順鉑注射液、奧沙利鉑注射液，米鉑脂質體有望進入臨床研究。

圖 1 米鉑和磷脂材料（DSPE、DMPG、DMPC）的化學結構[20]

2 納米囊遞送系統

納米囊是將固體藥物或液體藥物作為囊心物包裹而形成的藥庫型球狀納米粒。納米囊（圖 2）由聚合物外殼及殼內的空腔組成，其殼內的空腔可以用來包裹油性或水性藥物，是一類亞顯微膠狀藥物載體系統，具有小粒子特征（10 ～ 1000 nm），可穿越生物膜屏障和網狀內皮組織系統到達傳統藥物無法到達的人體特定部位，從而建立新的給藥途徑[23]。納米囊的特殊結構使其具有較高的藥物包封率并可實現藥物的緩釋[24]。有研究報道了順鉑納米囊及順鉑與多柔比星共載的納米囊[22, 25-26]。

圖 2 納米囊結構示意圖（A）[17]與冷凍電鏡下順鉑納米囊實物圖（B）[22]

2.1 順鉑納米囊

Burger 等[22]制備了脂包衣的順鉑納米囊，這種順鉑納米囊表面帶負電荷，粒徑從 50 ～ 250 nm 不等。向處方中加入膽固醇、PEG 修飾的脂質可以增加納米囊的穩定性。順鉑納米囊與上述順鉑脂質體相似，但是比脂質體有更高的載藥量，藥脂比可以超過 10∶1（w/w）。但是順鉑納米囊并沒有在小鼠的卵巢癌模型中表現出比順鉑脂質體更強的抗腫瘤活性。一種觀點認為出現這種情況的原因是順鉑納米囊的高載藥量使其給藥劑量偏小，這樣在給藥初始沒有足夠的藥物粒子使網狀內皮系統達到飽和狀態，使得順鉑的納米囊更容易被運送至肝臟、脾臟等部位而使腫瘤部位的藥物累積量不足[25]。盡管如此，這種制備納米囊的技術還是為提高藥物包封率并包裹其他諸如卡鉑類藥物提供了參考[17]。

2.2 順鉑-多柔比星共載納米囊

鉑類藥物常與傳統抗癌藥物聯合用藥，利用納米囊具有高藥物包封率的特點，實現鉑類藥物與傳統抗癌藥物的共載，為納米囊的應用提供了新的思路。Lu 等[24]以帶正電的殼聚糖-聚甲基丙烯酸（CM）為材料制備納米囊，并以它作為載體共載肽修飾的順鉑（PtALy）與多柔比星（doxrobicin）（遞送系統簡稱：CM-Dox-PtALy），用于非肌層浸潤性膀胱癌的治療。臨床前試驗表明，這種納米囊系統容易被細胞攝取，在膀胱內腔表面可長時間停留且對組織沒有損傷，有希望應用于膀胱內給藥以治療非肌層浸潤性膀胱癌。

3 膠束遞送系統

膠束通過疏水和親水的兩性片段或接枝共聚物自組裝形成，其內核為疏水結構，為加載藥物提供空間，其外殼為親水結構，可以使膠束在水溶液中穩定存在[16]。通過對膠束表面進行 PEG 化修飾還可以延長其在體內的循環時間。用聚氨基酸類物質制備膠束型鉑類制劑可以實現藥物在腫瘤部位的被動靶向，如聚天冬氨酸（PAsp）和聚谷氨酸（PGlu）[26]。聚氨基酸中的羧基可以與順鉑、奧沙利鉑等金屬藥物結合，當遇到氯離子時，膠束又可以釋放出游離藥物[16]。

3.1 順鉑膠束 NC-6004

Nishiyama 等[27]以聚乙二醇-聚天冬氨酸（PEG-PAsp）為材料制備了包封率較高的順鉑膠束，與游離藥物相比，順鉑膠束可以將更多的順鉑傳遞至腫瘤部位，而且其腎毒性也較游離藥物有所降低。但是以 PEG-PAsp 為材料制備的順鉑膠束穩定性差，在生理鹽水濃度下只能穩定保存 10 h，之后出現膠束裂解、藥物被釋放出來的情況[17]。通過進一步研究，人們發現利用聚乙二醇-聚谷氨酸（PEG-PGlu）制備順鉑膠束可以提高穩定性[27]，NC-6004 就是根據這個原理制備的順鉑膠束。臨床數據表明，NC-6004 可以有效延長藥物在體內的循環時間，提高藥物在腫瘤部位的累積并實現抑制腫瘤生長的作用[28]。現在利用 NC-6004 治療胰腺癌已經進入 III 期臨床，另外針對頭頸部癌、非小細胞肺癌的臨床試驗也在進行中[16]。

3.2 順鉑-紫杉醇共載膠束

利用一種新合成的兩親性三嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚谷氨酸-b-聚苯丙基氨酸[PEG–PGlu–P(Phe)]制備膠束可以實現紫杉醇與順鉑的共載。在這個體系中，紫杉醇被載于P(Phe) 形成的疏水內核中，順鉑與 PGlu 外殼結合，而PEG 作為膠束外殼的修飾物延長了藥物在體內的循環時間[16]。

3.3 米鉑膠束

Zhang 等[29]利用一種新合成的含有二硫鍵的共聚物單芘端基化聚二甲氨基丙烯酸乙酯（pyrene-PDMAEA）成功制備了還原響應型米鉑膠束。芘自身的強疏水性質使該膠束體系具有較低的臨界膠束濃度（6.09 μg/ml）并可以在血液中穩定存在。同時聚合物中的二硫鍵使得膠束具有還原響應性質，當膠束被還原性的腫瘤細胞胞吞后可以快速釋放米鉑，從而達到快速釋藥的目的。

4 有機-無機雜合型納米粒遞送系統

通過將有機物與金屬結合位點的連接得到的金屬有機物結構（metal-organic frameworks，MOFs）是一種新興的雜合材料，利用這種材料制備的藥物載體擁有金屬無機物和有機物的雙重特點。首先它具有金屬無機物的多孔結構、高比表面積、結構易變的特點，可以實現藥物的高效率包載和吸收；另外這種載體也可以利用接入的有機物實現藥物的靶向遞送[16]。除上述特點，MOFs 自身的特點更增加了其成為藥物遞送系統的希望。首先這種材料無毒、可生物降解；另外這種材料具有有序排列的晶體結構，這不但使我們利用多種技術對其進行表征成為可能，還使這種材料形成的藥物載體具有合適的粒徑以便控制其在體內的藥物釋放行為[30]。有文獻報道，通過將鉑類藥物包載于 MOFs，同時使小干擾 RNA（siRNA）通過配位作用附著于 MOFs 的表面可以實現鉑類藥物與 siRNA 的共載，提高體內的抗癌療效[31]。

5 納米超分子型遞送系統

超分子是由兩種或兩種以上分子依靠分子間相互作用結合在一起組成的復雜、有組織的聚集體，近年來有報道通過制備納米超分子系統實現鉑類藥物的遞送。用于遞送鉑類藥物的納米超分子系統大致可以分為兩類，一類是通過修飾磷脂得到脂類超分子，用于包載鉑類藥物。2011 年，Khiati 等[32]通過將核苷酸分子連接于脂質分子的親水頭部得到了一種新穎的脂類雜化分子“核苷脂”，并利用核苷酸分子的極性頭部能夠引導聚合物自組裝的特點成功制備了載藥量高、穩定的順鉑納米超分子系統。另外一類是直接將待包載的鉑類藥物整合入磷脂分子中，利用這種方法可以得到較高的藥-脂比。2012 年，Aryal 等[33]通過將疏水的酰基鏈連接于鉑分子中心的方法得到了一種兩親性的鉑類聚合物。2013 年，Accardo 等[34]通過將鉑與兩親性分子amino-EtGly-PEG27-(C18)2連接也得到了一種具有兩親性的鉑類聚合物。這兩種化合物都可以自組裝成超分子納米粒。Accardo 等合成的兩親性聚合物還可以與另一種含有奧曲肽的兩親性分子單體共聚合。奧曲肽是一種可以識別 II型生長激素抑制素的受體（SSTR2），這種受體在很多腫瘤組織都過表達。但是，目前這些研究還處于初步探索階段，并沒有確切的體內適應證[35]。

6 結語

鉑類抗癌藥在過去近 40 年的腫瘤化療中貢獻卓越，但由于其在正常組織和腫瘤部位之間選擇性較差，該類藥物在發揮療效的同時，也產生了較大的毒副作用。為了克服此不足，科學家們一直在積極探索增效減毒的新型遞送系統，盡管借鑒了 20 世紀末已上市且臨床療效顯著的阿霉素脂質體、紫杉醇脂質體等成熟劑型，但至今全球范圍內一線抗腫瘤鉑類藥物的納米遞送新制劑仍未見有獲準上市的報道[16]，進展較快且成功進入 III 期臨床的鉑類藥物納米粒只有 Lipoplatin 和 NC-6004，其他鉑類藥物納米遞送系統的臨床試驗都因各種各樣的原因宣告終止。

作者認為鉑類納米遞送系統的研究受挫主要原因在于納米化后的藥物與游離藥相比體內生物學行為、生物學特性發生了很大的變化，已報道的作用機制幾乎都是籠統說明納米粒被胞吞后發揮療效，但這種泛泛的解讀并未準確闡明納米粒到底如何在體內發揮作用，不能為后續的納米粒研究和再優化提供更多的理論指導。所以，清晰闡述鉑類納米遞送系統從入胞、胞內轉運、降解活化到靶點結合等一系列清晰的、全方位的作用機制顯得必要而迫切。作用機制可以幫助我們了解納米粒在體內的詳盡作用過程，從而為科學地設計納米遞送系統，合理地設計、選用智能高分子生物材料提供指導依據，這對推動鉑類藥物納米化深入研究直至取得突破性進展至關重要。相信在不久的將來會有理想的鉑類新型納米遞送系統應用于臨床，惠及腫瘤患者。

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我會上報《2016年度醫藥生物技術行業國家“十三五”規劃進展評估報告》

根據《國家發展改革委辦公廳關于請部分行業協會商會開展 2016 年度“十三五”規劃實施評估工作的通知》（發改辦規劃〔2016〕2682 號）文件要求，我會在會員企業和分支機構進行了廣泛調研和深入交流，完成了《2016 年度醫藥生物技術行業國家“十三五”規劃進展評估報告》，現已上報國家發展改革委。

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2017.01.010

國家重點研發計劃納米科技重點專項（2016YFA0201504）；國家自然科學基金面上項目（81673383）

100050 北京，中國醫學科學院北京協和醫學院醫藥生物技術研究所制劑室（王曉葳、劉雪、王丹、夏桂民）；266042 青島科技大學化工學院（劉雪）；610106 成都大學研究生處（姬海紅）

夏桂民，Email：xiaguimin@126.com

2016-11-09