非癡呆型腦小血管病性認知障礙患者多模式磁共振研究

郭舜源 陳 波 耿 昱 丁忠祥 譚云飛

非癡呆型腦小血管病性認知障礙患者多模式磁共振研究

郭舜源 陳 波 耿 昱 丁忠祥 譚云飛

目的 探討磁共振波譜（MRS）和彌散張量成像（DTI）在非癡呆型腦小血管病性認知障礙（VCIND-SVD）診斷價值。方法應用簡易智能狀態檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知量表（MoCA）評價50例VCIND-SVD患者和40名健康對照者的認知功能；通過1H-MRS檢測雙側額葉、頂葉、顳葉、枕葉的氮-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr），通過DTI檢測上述部位的各向異性分數（FA），分析兩組NAA/Cr比值和FA值的差異；對VCIND-SVD組患者MoCA總分及其子項評分與NAA/Cr和FA進行相關分析。結果VCIND-SVD組患者雙側額葉NAA/Cr比值與對照組比較，差異有統計學意義[（左：（1.27±0.13）比（1.48±0.11），右：（1.29±0.13）比（1.46±0.15），P＜0.01]；VCIND-SVD組患者雙側額葉FA值與對照組比較，差異有統計學意義[左：（0.36±0.05）比（0.40±0.04），右：（0.37± 0.04）比（0.42±0.05），P＜0.01]；VCIND-SVD組患者雙側額葉NAA/Cr比值與FA值呈正相關（左r= 0.62，右r=0.59，P＜0.01）；VCIND-SVD組患者雙側額葉NAA/Cr比值和FA值與MoCA評分及抽象概括能力、視空間與執行能力、語言功能和注意與計算力等子項評分均呈正相關（r=0.44～0.70，P＜0.05，P＜0.01）。結論VCIND-SVD患者認知功能損害可能與雙側額葉代謝異常及白質損傷有關，MRS聯合DTI在VCIND-SVD早期診斷中起著重要的作用。

認知障礙；非癡呆型腦小血管病；磁共振波譜學；彌散張量成像；神經心理學測驗

血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由血管因素或腦血管病導致的各種不同程度的認知損害綜合征[1]，由于血管性癡呆的嚴重性和不可逆性，對VCI進行早期診斷和干預有重要意義。非癡呆型血管性認知障礙（vascular cognitive impairment-no dementia,VCIND）是VCI的早期階段[2]，腦小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）性認知障礙是血管性認知障礙最常見的亞型，但SVD引起認知障礙的病理機制尚不清楚。磁共振波譜（magnetic resonancespectroscopy，MRS）可檢測腦內神經組織生化和代謝信息，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能評價腦白質纖維束細微結構，本文報道非癡呆型腦小血管病性認知障礙患者（vascular cognitive impairment-no dementia with cerebral small vessel disease，VCIND-SVD）的MRS和DTI特點，分析其與認知損害的關系，進一步揭示SVD的認知障礙機制并為早期診斷提供客觀依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年6月—2015年12月本院神經內科、精神科VCIND-SVD患者50例為VCIND-SVD組，其中男23例，女27例，年齡58～79歲，平均（69.2±5.85）歲，平均受教育年限（8.85±2.65）年。對照組40名，來自本院體檢健康人群，其中男18名，女22名，年齡57～77歲，平均（68.1±5.05）歲，平均受教育年限（9.02±2.61）年，智能檢查正常，臨床癡呆評定量表（clinical dementiarating，CDR）[3]評分0分，無神經精神系統疾病，無可能導致認知障礙的系統性疾病，無酗酒或濫用藥物等。兩組性別、年齡和文化程度匹配，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準，所有研究對象均被告知并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準[1，4-5]：（1）患者有知情者證實的輕度認知損害；（2）認知障礙由腦小血管病導致，符合以下三點：①有高血壓、糖尿病、血脂代謝異常等血管病危險因素；②認知障礙相對緩慢發病；③影像學示廣泛腦白質病變或多發腔隙性腦梗死，或兩者并存；且無大血管病變的證據（病灶直徑＞15mm或分水嶺梗死）；（3）簡易智能狀態檢查量表（mini-mental status examation，MMSE）評分≥24分[6]；日常能力基本正常；復雜的工具性日常能力可以有輕微損害；（4）無癡呆表現，CDR=0.5。排除標準[5，7]：（1）表現進行性加重的記憶障礙或其他認知功能損害，但影像學無相應的缺血性病灶；（2）認知障礙由腦血管病以外的原因所致（如癲癇、腦炎、腦積水、甲狀腺功能減退、酗酒等）；（3）嚴重的視力、聽力障礙影響檢查者。

2 方法

2.1 神經心理學檢查 采用蒙特利爾認知量表（montreal cognitive assessment，MoCA）[8]和MMSE[6]，由經驗豐富的精神科醫師評定。

2.2 磁共振檢查及分析

2.2.1 磁共振檢查方法 MRI檢查儀器為西門子公司 Trio 3.0 T超導型MR成像儀，使用頭部八通道線圈。常規MRI檢查包括T1WI、T2WI及FLAIR；應用平面回波（echo planar imaging，EPI）序列行DTI檢查[5]；應用點分辨波譜法（point-Resolved selective spectroscopy，PRESS）進行多體素MRS采集[7]，TR101 5ms，TE144ms，視野180 mm（前后）×160mm（左右）× 60mm（頭足），體素大小18mm×16mm×12mm。

2.2.2 數據測量和圖像處理 （1）應用西門子LEONARDO Syngo工作站完成DTI數據的收集和處理，在額、顳、頂及枕葉白質感興趣區（volume of interest，VOI）測量各向異性分數（fractional anisotropy，FA）值[5]。（2）多體素MRS分析[7]：VOI定位同前，在VOI內自動勻場、抑水，盡量使水的半高峰寬值小于10 Hz以下。用隨機波譜分析軟件進行MRS數據測量，獲得N-乙酰基天門冬氨酸（N-acetylaspartartate，NAA）和肌酸（Creatine，Cr）代謝物峰下面積積分，計算NAA/Cr比值。為了避免容積效應，所有VOI盡量少包括腦脊液和腦灰質，每個VOI均連續測相鄰的三個層面，取其平均值。

2.3 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件。計量資料用均數±標準差（±s） 表示。率的比較用χ2檢驗，兩個樣本均數比較用獨立樣本t檢驗，VCIND-SVD組變量間相關性分析采用雙變量相關分析（bivariate），計算Spearman相關系數，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 兩組研究對象NAA/Cr比值比較 VCIND-SVD組患者雙側額葉NAA/Cr比值較健康對照組明顯下降（P＜0.01）；頂葉、顳葉及枕葉的NAA/Cr比值兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 VCIND-SVD患者與健康人NAA/Cr比值比較（±s）

表1 VCIND-SVD患者與健康人NAA/Cr比值比較（±s）

注：與對照組比較，**P＜0.01；NAA：N-乙酰基天門冬氨酸；Cr：肌酸；VCIND-SVD：非癡呆型腦小血管病性認知障礙

組別VCIND-SVD組對照組例數50 40右側額葉1.29±0.13** 1.46±0.15左側額葉1.27±0.13** 1.48±0.11右側頂葉1.40±0.15 1.45±0.13左側頂葉1.41±0.18 1.47±0.17右側顳葉1.48±0.16 1.50±0.17左側顳葉1.44±0.17 1.51±0.16右側枕葉1.46±0.25 1.56±0.22左側枕葉1.52±0.18 1.60±0.21

3.2 兩組研究對象FA值比較 VCIND-SVD組患者雙側額葉FA值較健康對照組明顯下降（P＜0.01）；頂葉、顳葉及枕葉的FA值兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 VCIND-SVD患者與健康人FA值比較（±s）

表2 VCIND-SVD患者與健康人FA值比較（±s）

注：與對照組比較，**P＜0.01；FA：各向異性分數；VCIND-SVD：非癡呆型腦小血管病性認知障礙

組別VCIND-SVD組對照組例數50 40右側額葉0.37±0.04** 0.42±0.05左側額葉0.36±0.05** 0.40±0.04右側頂葉0.43±0.06 0.44±0.05左側頂葉0.42±0.05 0.43±0.05右側顳葉0.45±0.04 0.46±0.05左側顳葉0.44±0.05 0.45±0.04右側枕葉0.47±0.05 0.49±0.06左側枕葉0.48±0.04 0.49±0.04

3.3 VCIND-SVD組患者FA值和NAA/Cr比值與MoCA總分及子項評分的相關性分析 VCIND-SVD組患者雙側額葉FA值和NAA/Cr比值與MoCA評分及抽象概括能力、視空間與執行能力、語言功能和注意與計算力等子項評分呈正相關（r=0.44～0.70，P＜0.05和P＜0.01）；其余部位相關分析結果無統計學意義（P＞0.05）。VCIND-SVD組患者雙側額葉FA值與NAA/Cr比值呈正相關（左r=0.62，右r=0.59，P均＜0.01），見表3。

表3 VCIND-SVD組患者MoCA總分及子項評分與FA值和NAA／Cr比值的相關分析（r值）

4 討論

早期識別VCI對血管性癡呆的防治有重要意義，認知功能評估和影像學檢查是診斷VCI的主要手段。目前對VCIND-SVD的認知損害特征尚無定論，較早的大部分研究認為，VCIND-SVD的認知損害主要是執行功能障礙，患者的邏輯思維、信息處理速度等功能損害突出，記憶力相對正常[9]，與阿爾茨海默病的認知障礙有明顯區別，額葉-皮質下通路受損被認為是病理基礎；但越來越多的報道揭示VCIND-SVD患者的認知損害包括幾乎所有的主要認知域，其記憶障礙也非常明顯[10]。本研究顯示，VCIND-SVD患者的抽象概括能力、視空間與執行功能、語言功能和注意與計算力等較對照組明顯下降，但記憶力、命名能力及定向力基本正常，與我們先前的報道一致[5]，與劉娟等[7]不甚一致。不一致的原因可能是：無統一的診斷標準，導致納入的人群存在差別；使用的神經心理學量表不同；雖然SVD的發病機制、病理及臨床特征相對一致，但不同解剖部位的病灶導致不同的認知損害特征。所以，隨著診斷標準的逐步統一，對于VCIND-SVD的認知損害特征尚需進一步研究。

廣義上，SVD是指累及腦小動脈、微動脈、小靜脈及毛細血管的疾病；臨床上，SVD通常是指累及向基底節和放射冠供血的直徑為40～200μm的小穿支動脈和微小動脈的病變[11]，其主要病理為纖維素樣壞死、淀粉樣變性和微動脈瘤，在常規MRI上主要表現為腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、白質疏松（white matter lesion，WML）和腦萎縮等[12]。但是常規MRI顯示的LI和WML的嚴重程度與認知障礙的關系不一致，如何引起認知障礙的機制也不清楚[13]。由于從神經纖維相對完好到壞死的一系列病理過程在常規MRI上均表現為T2WI高信號[14]，而且，對于常規MRI上顯示的看似正常白質區（normal-appearing white matter，NAWM）也無法進行評估，所以，需要DTI和MRS等更敏感的方法來評價白質病變，以進一步明確白質病變與認知障礙的關系。

DTI是一種新的功能MRI技術，可以無創地提供組織微觀結構信息，通過測定平均彌散率（mean diffusivity，MD）和FA等發現腦白質纖維束細微病變，軸索或髓鞘損傷、退變可導致FA值降低。常規MRI上的NAWM，在使用DTI技術時可發現明顯異常[15]，并與認知功能相關[16]。O'Sullivan等[15]報道，常規MRI上顯示的白質病變和腦容積改變與認知功能評分不相關，而FA值和MD值則與認知功能特別是執行功能的損害具有很好的相關性。Tuladhar等[17]研究發現，SVD患者的WML區和NAWM區的MD值與認知功能相關，認為DTI在探究認知功能中是一種很有前景的方法。

MRS是獲得活體組織生化和代謝信息的成像方法，可用來檢測VCI早期的顯微病理改變。NAA主要存在于神經元和軸突內，是神經元及軸突完整性的標志；Cr是腦能量代謝的標志物，其總量相對恒定，常被用作內參照物。神經纖維腫脹、變性和軸突丟失等病理變化導致NAA/Cr比值下降[18]。Wang等[19]研究發現，SVD患者WML區的NAA/Cr和NAA/ Cho值顯著下降，并與認知功能相關。Gasparovic等[20]報道VCI患者WML與認知功能無關，而NAA和Cr值與認知功能特別是執行能力顯著相關。Zhu等[21]發現輕度血管性認知障礙患者的左額葉NAA/Cr比值與劍橋老年認知檢查量表總分及其子項中的定向、語言理解及運用評分呈顯著正相關。

MRS與DTI技術聯合應用，通過測定代謝產物含量和神經結構的細微變化，更精確地評價SVD的白質損害。Nitkunan等[22]報道，SVD組半卵圓中心白質的NAA下降和MD升高較正常對照組和高血壓組更明顯，NAA下降與MD升高顯著相關，說明SVD患者半卵圓中心白質存在代謝異常和結構損害，且與認知障礙相關。Huang等[23]發現SVD患者半卵圓中心的MD值顯著高于正常對照組，而NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr值在兩組中無明顯差異，認為SVD的認知障礙可能與白質結構損傷有關，而與神經代謝無關。

本研究結果顯示，VCIND-SVD患者雙側額葉白質NAA/Cr比值和FA值明顯低于對照組（P＜0.01），NAA/ Cr與FA值顯著相關，且與MoCA總評分及抽象概括能力、視空間與執行能力、語言功能和注意與計算力等子項評分呈正相關，說明SVD患者雙側額葉白質存在神經代謝和纖維結構損害，且代謝異常與白質細微結構損害及認知障礙相關，這為SVD的認知障礙提供神經解剖和代謝異常的證據。因此，采用神經心理檢查與MRS、DTI結合的研究方法，有助于進一步揭示SVD的認知障礙機制，為早期診斷提供客觀依據，對血管性癡呆的防治具有重要的臨床意義。

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（收稿：2016-10-05 修回：2016-11-05）

Application of Multimodal MRI in Vascular Cognitive Impairment Patients with Non-demented Cerebral Small Vessel Disease

GUO Shunyuan,CHEN Bo,GENG Yu,DING Zhongxiang,TAN Yunfei.Zhejiang Provincial People's Hospital,Hangzhou(310014),China

Objective To evaluate the roles of magnetic resonance spectroscopy（MRS）and diffusion tensor imaging（DTI）in vascular cognitive impairment patients with non-demented cerebral small vessel disease（VCIND-SVD）.MethodsFifty VCIND-SVD patients and 40 normal controls were enrolled in this study.Mini-Mental Status Exa mation（MMSE）and Montreal Cognitive Assessment（MoCA）were conducted to assess cognitive function.The levels of N-acetylaspartartate（NAA）,creatine（Cr）and regional fractional anisotropy（FA）in white matter of bilateral frontal lobe,parietal lobe,temporal lobe and occipital lobe were measured by 1 H-MRS and DTI and were compared between two groups.The relations between NAA/Cr and FA values and the relations between scores of Mo-CA and its sub-items and the NAA/Cr and FA values were analyzed in VCIND-SVD group.ResultsCompared with control group,VCIND-SVD group had decreased values of NAA/Cr（left site:1.27±0.13 vs 1.48±0.11;right site: 1.29±0.13 vs 1.46±0.15;all P＜0.01）and FA（left site:0.36±0.05 vs 0.40±0.04;right site:0.37±0.04 vs 0.42± 0.05;all P＜0.01）in white matters of bilateral frontal lobe.In VCIND-SVD group,the values of NAA/Cr and FA in bilateral frontal lobe were positively correlated（left site:r=0.62,right site:r=0.59,all P＜0.01）and the same correlation was also found between NAA/Cr and FA values in white matters of bilateral frontal lobe and the MoCA total score as well as the sub-scores in tested items of linguistic competence,visuospatial or executive,language and attention（r=0.44～0.70,P＜0.05 or P＜0.01）.ConclusionCognitive impairment in VCIND-SVD patients may be related to altered neurometabolite levels and white matter lesion in bilateral frontal lobe.MRS combined with DTI play an important role in early diagnosis of VCIND-SVD.

cognitive disorders;non-demented cerebral small vessel diease;magnetic resonance spectroscopy;diffusion tensor imaging;neuropsychological test

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（No.2013KYB032）

浙江省人民醫院神經內科（郭舜源、陳波、耿昱）、放射科（丁忠祥）、精神科（譚云飛）（杭州310014）

郭舜源，E-mail：gsy9316@126.com