順鉑腹腔熱灌注化療對胃癌患者術后免疫功能和預后的影響

王啟船 屈中玉 張 輝 陶海云 劉 越 李 果 萬里新

(南陽市中心醫院腫瘤內科一病區，河南 南陽 473009)

順鉑腹腔熱灌注化療對胃癌患者術后免疫功能和預后的影響

王啟船 屈中玉 張 輝 陶海云 劉 越 李 果 萬里新

(南陽市中心醫院腫瘤內科一病區，河南 南陽 473009)

目的 探討順鉑腹腔熱灌注化療(HIPC)對胃癌患者術后免疫功能和預后的影響。方法 胃癌手術患者90例按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組45例，兩組均接受胃癌根治術和靜脈化療方案，觀察組在此基礎上給予HIPC。治療完成后，隨訪調查患者生存質量、化療療效、化療毒副作用發生情況和T細胞亞群改變情況。結果 觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值均顯著升高(P<0.05)，而CD8+顯著低于治療前(P<0.05)，對照組治療前后差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后生存質量和療效顯著優于對照組(P<0.05)；兩組化療毒副作用發生率差異無統計學意義(P>0.05)。結論 HIPC較傳統化療療效更佳，可以提高患者生存質量，改善患者免疫功能，但其毒副作用暫時未發現，有待延長隨訪時間和擴大樣本量做進一步研究。

胃癌；順鉑；腹腔熱灌注；免疫功能

全球范圍內胃癌是高發的惡性腫瘤，根據2012年世界衛生組織(WHO)/國際癌癥研究中心(IARC)公布的數據顯示全球胃癌新發病例95.2萬，其中中國40.5萬，占42.6%，同年全球因胃癌死亡72.3萬(10.2/10萬)，其中我國32.5萬(21.9/20萬)，是世界平均水平的2倍多〔1〕。胃癌治療以手術、放療和化療為主，隨著治療技術的不斷提高，已發展為輔以免疫療法和中藥療法的綜合療法，短期內確實有顯著療效，但是患者的5年生存率始終未有較大提高〔2〕。腹腔熱灌注化療(HIPC)方法最早見于1980年Spratt等〔3〕的報道，經過30多年的發展，HIPC發生了4次技術變革〔4〕，HIPC的療效得到眾多研究機構和臨床醫院的證實，目前在歐美發達國家已將其作為預防和治療胃癌腹腔種植轉移的標準方法〔5〕。我國僅少數大型醫療機構開展HIPC。本研究旨在探討順鉑HIPC治療對胃癌患者術后免疫功能和疾病預后的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年12月至2014年12月我院胃癌手術患者90例，其中男51例，女39例，平均年齡(64.61±8.62)歲，術后經病理切片再次證實為胃癌，并對癌組織進行分期和分型。納入標準：①術前經胃鏡和病理檢查確診為胃癌，依據TNM腫瘤分期法〔6〕分期在Ⅱ期及以上；②術前檢查確證無手術禁忌，且本人自愿選擇手術治療，手術術式均為胃癌根治術；③患者為首次診斷為胃癌，術前未進行過化療和放療；④患者無化療禁忌證，并且自愿選擇接受化療；⑤患者及家屬知情同意。排除標準：①免疫系統功能缺陷或功能障礙；②手術近期患有嚴重感染性疾病；③嚴重的肝腎并發癥，合并其他腫瘤；④治療過程中患者不能耐受而更換療法。按隨機數字表法分為對照組和觀察組各45例。對照組男26例，女19例，平均年齡(63.56±8.27)歲，腺癌35例、低分化或未分化癌10例；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為10、24、11例。觀察組男25例，女20例，平均年齡(65.28±8.37)歲，腺癌33例、低分化或未分化癌12例；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為12、22、11例。兩組年齡、性別、病理類型和分期差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 藥物與儀器選擇 注射用順鉑(規格：10 mg/支，批準文號：國藥準字H20073652)和注射用奧沙利鉑(規格：0.1 g/支，批準文號：國藥準字H20093168)均購自齊魯制藥(海南)有限公司，注射用5氟尿嘧啶(規格0.125 g/支，批準文號：國藥準字H20050465)購自福森尤斯卡比(武漢)醫藥有限公司，注射用亞葉酸鈣(規格：0.1 g/支，批準文號：國藥準字H20044412)購自重慶藥友制藥有限公司，CD3-PE-CY5標記抗體、CD4-FITC標記抗體、CD8-PE標記抗體均及紅細胞裂解液購自北京碧云天生物技術有限公司，磷酸鹽緩沖液(PBS)購自美國HYCLONE公司。熱化療灌注機及配套一次性醫用循環通道均購自哈爾濱宇航科技開發有限公司，超低溫冰箱購自青島海爾集團，流式細胞儀購自美國BD公司。

1.3 治療方案 ①靜脈化療：兩組采用同樣的靜脈化療方案，術后2 w開始接受靜脈化療，方案為：第1天奧沙利鉑200 mg，第1～5天5氟尿嘧啶0.5 g/d加亞葉酸鈣0.3 g/d，5 d一個療程，2個療程中間隔4 w，共治療6個療程。②HIPC:觀察組胃癌根治術結束后，關閉腹腔前，留置灌注管于腹腔左右兩側，視患者恢復情況，在術后第1～2天實施HIPC。灌注開始前清理留置灌注管內的組織和血塊，用生理鹽水清洗管道，連接儀器，開啟熱灌注化療機，將化療液(含50 mg順鉑的生理鹽水)3 000 ml加熱至38℃后，以100 ml/min的流速開始灌注，依據患者耐受情況和生命指標繼續加熱至43℃，并逐漸提高灌注流速(<300 ml/min)，維持灌注60～90 min，調節儀器使腹腔內的化療液維持在2 000 ml以上，在治療過程中可以給予患者鎮痛和解痙處理。治療結束后，留置1 000 ml左右的化療液在腹腔內，外接引流袋于灌注管上，使化療液緩慢流出，7 d后取出灌注管。兩組手術結束后，觀察組灌注開始前，抽取外周血5 ml；兩組靜脈化療完成后，再次抽取外周血5 ml，血液標本注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，加入相應標記抗體和紅細胞裂解液后，使用流式細胞儀分析T細胞亞群。

1.4 觀察指標 治療開始前對所有患者的生存質量進行評估。生存質量依據卡氏評分〔7〕(KPS)標準，在治療結束2個月后進行回訪，統計不良反應和并發癥發生情況；依據WHO制定的化療毒性反應標準〔7〕，同時再次評估KPS。生存情況評價：KPS提高10分為提高，減少10分為降低，變化在10分內為穩定。總有效率=(KPS提高的患者數+KPS穩定的患者數)/總患者數×100%。回訪時依據實體瘤評價體系〔8〕評價療效：①完全緩解(CR)：病灶完全消失，腫瘤標志物正常，維持4 w以上；②部分緩解(PR)：病灶直徑減少≥30%，維持4 w以上；③穩定(SD)：病灶直徑有縮小但未達PR，或有增加但未達PD；④疾病進展(PD)：病灶直徑增加≥20%，絕對值增加≥5 cm或出現新病灶。治療總有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 對照組總有效率(22.22%，PR 10例，SD 11例，PD 24例)明顯低于觀察組(51.11%，PR 23例，SD 15例，PD 7例)(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后免疫功能變化 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值差異均無顯著差異(P>0.05)；治療后，對照組各指標差異無顯著變化(均P>0.05)，觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值均顯著高于治療前及對照組(P<0.05)，而CD8+顯著低于治療前及對照組(P<0.05)，見表1。

2.3 兩組KPS評分結果比較 治療后，對照組KPS評分升高29例，穩定11例，下降5例，總有效率88.89%，觀察組升高12例，穩定18例，下降15例，總有效率66.67%，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

組別CD3+(%)治療前治療后CD4+(%)治療前治療后CD8+(%)治療前治療后CD4+/CD8+治療前治療后對照組41.63±3.6242.27±4.5133.64±3.2731.43±3.7938.09±1.6437.45±1.480.87±0.110.89±0.08觀察組41.07±3.8656.38±3.591)2)33.27±2.5647.72±2.041)2)38.52±1.8628.87±2.771)2)0.86±0.091.58±0.221)2)

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

2.4 兩組治療后毒副作用比較 治療后，兩組均有骨髓抑制和嘔吐，并且觀察組多于對照組，但兩組差異不明顯(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療后毒副作用比較(n,n=45)

組別骨髓抑制嘔吐腹痛腹瀉腸梗阻對照組3828315觀察組4336542χ2值3.0933.4640.5521.9091.385P值0.0790.0630.4590.1670.238

3 討 論

我國2000年以前的全國死因回顧性調查顯示胃癌均為腫瘤死因首位，2004年后胃癌死亡率下降，居于第3位，僅次于肺癌和肝癌〔8〕。近年來的調查顯示，胃癌發病率和死亡率都在下降，但是不可否認的是每年仍有近1/4的惡性腫瘤死亡病例是由胃癌導致〔9〕。目前胃癌的主要治療方法仍是手術，國外外科手術廣泛認可的是胃癌組織周圍≥4 cm完全切除，但我國推薦胃癌組織周圍≥5 cm完全切除，此外，醫學界對于術式的選擇和淋巴清掃范圍的選擇也仍有爭議〔10〕。胃癌患者接受手術后還必須接受化療，主要化療藥物包括奧沙利鉑、5氟尿嘧啶及其衍生物等〔11〕。胃腸道惡性腫瘤在浸潤至漿膜層后，極容易發生腹腔種植轉移，轉移途徑包括突破漿膜的癌細胞自行脫落后形成的轉移灶和手術切除過程中掉落的癌細胞和微小癌灶，腹腔內的種植轉移由于癌灶微小、數量多，難以逐一徹底清除，導致胃癌患者遠期預后不良，生存質量下降〔12〕。熱療是針對癌組織的古老治療方案，許多組織對熱敏感，熱療能使局部發生酸中毒、營養不良、缺氧等，抑制癌細胞的生長〔13〕。研究證實，正常組織對溫度的耐受極限在45.7℃～47℃，可存活1 h，癌組織的耐受極限在40℃～43℃。此外，也有研究發現順鉑在42℃～43℃時對癌細胞的敏感性相比37℃提高5～6倍〔14〕，因此，熱療搭配化療藥物的HIPC，既能通過溫度本身的殺傷作用殺滅癌細胞，也能夠通過化療藥物的化學殺傷作用直接殺滅癌細胞，產生協同作用。與傳統血液吸收藥物相比，腹腔灌注化療藥物能夠使藥物直達腹腔內的病灶，腹腔內的藥物濃度能夠達到血液中藥物濃度的上百倍，最大程度殺滅腹腔內的腫瘤細胞和微小腫瘤灶〔15〕。另外，腹腔內的化療藥物經門靜脈吸收后，大量進入肝臟，形成高血藥濃度，抑制肝轉移的癌細胞〔16〕。①溫度增加能夠提高腫瘤細胞的抗原性，激活免疫功能，促進細胞免疫應答〔17〕；②熱療能夠增加癌組織血管內自然殺傷細胞等免疫細胞的浸潤，提示熱療或能夠提高免疫功能〔18〕；③細胞受熱時會啟動熱休克蛋白基因，合成熱休克蛋白，表明熱休克蛋白能夠特異性地參與腫瘤免疫過程，提升腫瘤抗原活性〔17〕。

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〔2015-04-07修回〕

(編輯 苑云杰)

王啟船(1975-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事腫瘤微創治療研究。

R735.2

A

1005-9202(2017)01-0113-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.049