度洛西汀治療糖尿病周圍神經病變性疼痛的療效

蔣先淑 楊若梅 李志勇 程昌琴 董 靖 陳燕梅 李 毅 楊剛毅

(重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科，重慶 402160)

度洛西汀治療糖尿病周圍神經病變性疼痛的療效

蔣先淑 楊若梅 李志勇 程昌琴 董 靖 陳燕梅 李 毅1楊剛毅1

(重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科，重慶 402160)

目的 探討度洛西汀治療糖尿病周圍神經病變性疼痛(DPNP)的有效性及安全性。方法 31例DPNP患者隨機分為度洛西汀組和安慰劑組，分別給予度洛西汀、安慰劑維持治療12 w。治療前及治療過程中隨訪所有研究對象24 h平均疼痛程度評分，24 h最大疼痛程度評分及夜間平均疼痛程度評分，并且通過簡明疼痛量表(BPI-S、BPI-I)、McGill疼痛問卷簡表-感覺部分(SF-MPQ)等評估研究對象的病情變化。檢測外周血糖脂代謝等基礎生化指標，同時記錄隨訪過程中不良反應的發生。結果 治療前，兩組患者主要與次要療效指標相比較無明顯差異(P>0.05)。治療12 w后，與安慰劑組相比較，度洛西汀組24 h平均疼痛程度評分〔(4.46±1.13)分vs(2.38±1.39)分〕、24 h最大疼痛程度評分〔(5.69±1.49)分vs(4.00±1.64)分〕及其他指標評分均顯著下降(P<0.05)，其次，度洛西汀組生活質量明顯得到改善(P<0.05)。兩組患者肝腎功、糖化血紅蛋白和血脂治療前后變化無明顯差異。整個治療過程兩組患者均無自殺傾向及抑郁癥的發生。結論 度洛西汀能夠明顯改善DPNP患者的疼痛嚴重程度及生活質量，且安全性良好。

度洛西汀；糖尿病神經病變性疼痛

糖尿病及其慢性并發癥對人類健康產生了嚴重的威脅〔1～3〕。糖尿病周圍神經病變性疼痛(DPNP)是一種緩慢進展的糖尿病并發癥，好發于長期血糖控制不佳的糖尿病患者，同時也是導致糖尿病病人生活質量下降的重要原因之一〔4〕。典型的DPNP發病多起始于腳趾，并逐漸向近端發展，呈對稱性手套-襪套樣分布〔3,4〕。度洛西汀是一種強選擇性5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑，能有效抑制神經突觸對5-HT和NE的再攝取，提高大腦和脊髓中5-HT和NE濃度，從而抑制大腦和脊髓疼痛傳導通路過度興奮，提高疼痛閾值，以達到鎮痛效果〔5〕。然而，目前國內對于度洛西汀治療DPNP的疼痛改善量化指標較為單一，且很少進行生活質量評估。本研究選擇中等及以上疼痛程度且不伴抑郁癥的DPNP患者為研究對象，觀察度洛西汀治療DPNP的療效，并評價其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年12月至2014年4月于重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科門診就診的DPNP患者共31例，平均年齡(62.7±7.67)歲，其中男10例，女21例。共有31例患者納入實驗，度洛西汀組16例，其中有1例患者因頭昏、排尿困難不能忍受于治療23 d后自動要求退出實驗，最終有15例完成實驗。安慰劑組15例均完成實驗。度洛西汀組和安慰劑組患者完成率分別為93.8%和100%。所有患者均符合DPNP診斷標準并簽署知情同意書。DPNP診斷標準：①患者經口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)確診為糖尿病(WHO 1999年標準)。②疼痛必須起始于足部相對對稱部位，每天疼痛并持續至少6個月。③糖尿病周圍神經病變(DPN)的判定：密西根神經病變篩查量表(MNSI)≥3分〔6〕。④排除非DPN所致疼痛，如骨關節炎、腰椎間盤突出癥、維生素B 族缺乏、酒精中毒、皰疹性神經痛以及嚴重抑郁癥、焦慮癥等心理疾病所致軀體疼痛。兩組患者一般情況見表1。

1.1.1 納入選標準 ①年滿18周歲以上，經MNSI明確診斷為DPN〔6〕；②據簡明疼痛-嚴重程度量表(BPI-S)規定，BPI-S平均疼痛分值≥4分;③血糖控制穩定，隨機化前糖化血紅蛋白(HbA1c)≤12%,且依從性較好，能夠理解并完整填寫至少80%天數的疼痛日記。

組別n基礎疾病平均病程(年)糖尿病病程DPNDPNP臨床總體印象-嚴重度(CGI-S,分)MNSI評分平均值(分)疼痛日記分值(分)24h平均疼痛24h最大疼痛每日夜間疼痛安慰劑組158.33±5.552.58±2.481.84±1.464.31±0.483.27±0.595.20±1.106.86±1.125.15±1.41度洛西汀組165.86±4.092.51±2.441.72±1.664.77±0.603.13±0.355.59±1.307.18±1.555.40±1.85P值0.2180.9450.8500.6640.1210.3570.4950.316

1.1.2 排除標準 ①確定為重度精神疾病或酒精成癮、進食障礙。②有嚴重的或不穩定性疾病，可能在研究期間需要住院治療。③中心實驗室檢查，血肌酐>1.5倍正常上限，丙氨酸轉氨酶≥2倍正常上限者。④曾使用過明確會引起神經病變的藥物，或曾患有可能會引起神經病變的疾病或存在與DPNP無法明確鑒別或影響其評估的疼痛。⑤近30 d內使用過單胺氧化酶抑制劑、氟西汀或近1年內有過藥品濫用或依賴史；⑥經常出現和(或)嚴重的多藥聯用過敏。

1.2 研究方法 本研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設計。符合入排標準的DPNP患者停用與DPNP治療相關藥物，按1∶1比例分為度洛西汀組或安慰劑組。度洛西汀組第1周給予度洛西汀30 mg/d，第2周加量至治療劑量60 mg/d，并維持治療11 w，治療第13周度洛西汀劑量減量至30 mg/d，并維持至實驗完成總共14 w；安慰劑組劑量加減均同度洛西汀組。

1.3 療效與安全性指標

1.3.1 主要療效指標 運用疼痛日志中的11級Likert量表，其設定為從0分(不痛)→10分(可想象的最嚴重疼痛)，自我評估過去24 h內平均疼痛程度，形成疼痛日記；通過計算24 h平均疼痛嚴重程度的周平均值，以評估疼痛變化。

1.3.2 次要療效指標 疼痛日記中記錄24 h內最大疼痛程度及夜間平均疼痛程度；BPI-S量表中的最大疼痛、最輕疼、平均疼痛及現在疼痛為評估疼痛程度的次要指標；McGill疼痛問卷簡表-感覺部分(SF-MPQ)量表評估患者疼痛性質變化；CGI-S量表對疾病嚴重程度進行評分;簡明疼痛-影響度(BPI-I)量表、臨床總體印象-改善(PGI-I)量表評估患者自訴的健康轉歸。

1.3.3 安全性指標 隨訪治療中出現的不良反應，通過哥倫比亞自殺嚴重度量表(C-SSRS)及抑郁綜合征快速調查量表-自評(QIDS- SR16)量表了解患者是否有自殺傾向及抑郁癥的可能。對所有研究對象外周血谷丙轉氨酶(GLT)、谷草轉氨酶(GST)、血肌酐(SCr)、總膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)均采用酶耦聯速率法檢測(OlympusAu640,美國)，HbA1c采用離子交換-高效液相色譜法檢測(Bio-Rad，美國)等進行定期檢測，進一步了解度洛西汀可能產生的不良反應。并記錄患者在治療期間出現的所有其他不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0 統計軟件對數據的組間比較行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1 主要及次要療效指標比較 與安慰劑組相比，度洛西汀組患者24 h平均疼痛嚴重程度的周平均值下降趨勢明顯。且從第3周開始至第12周，兩組患者24 h平均疼痛嚴重程度周平均值的比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療4 w后，度洛西汀組患者24 h最大疼痛程度明顯改善(P<0.01)；且第1～12周度洛西汀組夜間平均疼痛程度改善均明顯優于安慰劑組，第2周開始度洛西汀療效更為明顯(P<0.05)，見圖1。治療12 w后，兩組患者BPI-S中的最大疼痛、最輕疼痛、平均疼痛相比較差異顯著(P<0.05)，且兩組患者CGI-S量表的評分比較差異顯著(P<0.05)，度洛西汀組明顯優于安慰劑組。見表2。度洛西汀組和安慰劑組24 h平均疼痛程度緩解≥30%(疼痛改善有臨床意義)和≥50%(疼痛改善有臨床意義)的改善率具有顯著性差異(86.7% vs 33.3%;66.7% vs 20%；均P<0.05)；同時，度洛西汀組和安慰劑組BPI-S平均疼痛程度緩解≥30%的改善率和≥50%的改善率具有顯著差異(93.3% vs 20.0%；73.3% vs 6.7%；P<0.05)。通過SF-MPQ量表利用11個疼痛描述項對患者疼痛性質進行評價，兩組患者治療后總分比較同樣具有顯著差異(8.92±5.22 vs 4.00±1.96，P<0.05)。見表2。

2.2 健康轉歸指標 治療12 w后，度洛西汀組患者日常生活、情緒、行走能力、正常工作和睡眠改善程度均顯著優于安慰劑組(P<0.05)，見表2。且治療12 w后，與安慰劑組患者相比，度洛西汀組PGI-I評分顯著降低〔(3.0±0.58)vs(1.92±0.64)分，P<0.01〕。

與安慰劑組比較:1)P<0.05，2)P<0.01圖1 治療后兩組患者每周24 h平均疼痛程度、24 h最大疼痛程度及每周夜間平均疼痛程度變化

組別nBPI-S量表最大疼痛最輕疼痛平均疼痛現在疼痛CGI-SBPI-I日常活動情緒行走能力正常活動與他人關系睡眠生活樂趣安慰劑組155.69±1.493.31±0.634.46±1.134.08±1.044.23±0.443.85±1.823.23±2.014.77±1.923.77±1.960.23±0.832.85±2.822.77±1.96度洛西汀組164.00±1.641.62±1.122.38±1.392.00±1.532.69±0.861.77±1.641.46±1.761.69±1.651.31±1.550±01.31±1.321.31±1.60P值0.0110.00010.00030.00020.320.00040.0300.00010.00050.3370.0130.08組別nSF-MPQ跳動樣痛電擊痛刀割樣痛針刺痛抽筋樣疼痛齒咬般疼痛灼燒痛酸痛壓抑性疼痛一觸即痛撕裂樣痛總分安慰劑組151.0±0.910.85±1.210.46±0.661.46±0.880.69±1.030.54±0.781.08±0.860.77±0.831.46±1.050.31±0.630.31±0.638.92±5.22度洛西汀組160.38±0.510.08±0.280.23±0.600.62±0.510.92±0.760.38±0.650.23±0.440.62±0.650.38±0.510.08±0.280.08±0.284.00±1.96P值0.0270.0010.2380.0460.1620.350.0180.2850.0080.0150.0150.02

2.3 安全性評估 兩組患者血清GLT、GST、SCr、HbA1c、TC及TG水平于治療前后均無統計學差異(P>0.05)，見表3。整個治療過程中，兩組患者均未發生自殺傾向及抑郁癥。統計分析了本研究中入組的16例度洛西汀組患者(含1例出組患者)，治療過程中共計出現了惡心、便秘、排尿困難、頭昏、多汗、乏力、頭痛、腹瀉和腹脹不良反應，程度一般為輕-中度，其中最常見的為頭昏(25%)，但隨服藥時間延長可逐漸緩解;在度洛西汀治療過程中，有2例男性患者出現排尿困難,安慰劑組只有1例出現了口干癥狀，未發生其他不良反應。

組別GLT(U/L)GST(U/L)SCr(μmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)安慰劑組治療前17.38±3.6015.85±3.8163.23±11.206.98±0.814.01±0.642.68±1.09治療后17.77±3.0015.92±3.5264.77±15.117.03±0.804.22±0.921.90±1.07度洛西汀組治療前17.46±3.7313.85±3.3963.77±9.676.82±0.904.33±0.742.51±0.93治療后18.00±3.5115.54±3.3965.85±14.246.90±0.594.46±0.952.32±1.28

3 討 論

研究表明，選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRIs)能提高5-HT和NE在大腦和脊髓中的濃度，從而減少疼痛信號在脊髓內上傳，從而產生鎮痛效果〔7〕。度洛西汀是一種對5-HT和NE再攝取作用相對平衡的SNRIs，對5-HT和NE轉運蛋白的親和力均較強〔8〕。研究顯示，度洛西汀對福爾馬林、辣椒素刺激小鼠持續性疼痛模型和對部分坐骨神經結扎、L5/L6脊神經結扎小鼠疼痛模型均具有明顯的改善作用〔9〕，同時還能夠減輕嚴重抑郁病人的軀體疼痛〔10〕。國外多個研究表示度洛西汀對DPNP患者具有明顯的療效〔11,12〕。但是，目前國內對度洛西汀治療DPNP的研究中基本上采用較單一的VAS量表作為疼痛改善量化指標，且很少對研究對象生活質量進行合理的評估。因此，本研究應用多種量表對疼痛進行量化評價，以期全面地、系統性地評價度洛西汀在治療DNNP中的有效性及安全性。

本研究發現度洛西汀組患者因DPN引起的24 h平均疼痛程度及24 h最大疼痛、最輕疼痛、夜間疼痛改善程度明顯優于安慰劑組；其次，本研究中還觀察到服用度洛西汀的患者生活質量有不同程度的改善。由于本研究排除了合并抑郁癥的患者，且隨訪過程中患者無自殺及抑郁傾向的發生，從而說明度洛西汀能直接緩解疼痛，而不是通過改善心情或依賴其抗抑郁作用間接止痛，這與之前的研究結果一致〔12〕。

在度洛西汀治療期間，患者發生惡心、便秘、排尿困難、頭昏、乏力、多汗、腹瀉、頭痛和腹脹等不良反應發生率較安慰劑組高，但不良反應均發生于服藥早期，程度一般為輕-中度，患者能夠耐受，且隨服藥時間延長多可逐漸緩解，表明患者需逐漸適應藥物。隨訪過程中患者肝功、腎功、HbA1c和血脂均無明顯變化，這無疑說明度洛西汀對DPNP的治療是相對安全的。然而，度洛西汀服藥早期及停藥時需有一個劑量過渡的過程，以減少患者不良反應的發生。

本研究納入樣本量較少、治療期較短，從而不能觀察度洛西汀對DPNP的遠期療效及長期治療所致不良反應，因此需要大樣本、治療期更長的臨床研究進一步證實度洛西汀對中國2型糖尿病患者DPNP的療效和安全性。

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〔2015-06-28修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

重慶市衛生局醫學科研計劃項目(No.2011-2-286；2012-2-155)

李志勇(1968-)，男，主任醫師，碩士生導師，主要從事糖尿病基礎與臨床研究。

蔣先淑(1988-)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)01-0082-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.035

1 重慶醫科大學附屬第二醫院內分泌科