肺癌術后合并曲霉菌病感染1例報道

耿立惠 盧瑞琪

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·病例報告·

肺癌術后合并曲霉菌病感染1例報道

耿立惠1盧瑞琪2

ⅡA期肺癌患者手術切除后行輔助化療，可減少肺癌復發轉移。因此，術后輔助化療是常規治療。若合并肺部感染，尤其是真菌感染，化療可能導致感染不可控制；而感染的存在，可能成為影響化療的關鍵因素。若兩者同時存在，臨床治療策略應減少術后復發轉移同時，減少化療藥物對感染的影響。本文就1例合并肺曲霉菌病同時行肺癌術后輔助化療的臨床表現、胸部CT演變特征及治療策略介紹如下。

病例資料

患者呂某某，男，54歲,因“發熱咳嗽半月”于2014年03月07日入院。既往長期吸煙史。高分辨CT示左肺部陰影，經支氣管鏡活檢病理證實為鱗癌。2014-03-19手術切除左肺上葉，術后病理確診為低分化鱗癌，分期為pT1bN1M0，ⅡA期，于2014-03-28出院。2014-04-16因“左肺癌術后3周，發熱1周”再次住院。患者出現發熱，體溫最高達39℃，咳嗽，咳痰，偶有少量黃膿痰，血常規示白細胞7.22×109/L,中性粒細胞83.8%↑，絕對值6.05×109/L,淋巴細胞8.6%↓，絕對值0.62×109/L↓，2014-04-15胸部CT示左肺上野可見網格樣毛玻璃密度影和條索影，擬“肺炎”給予頭孢哌酮舒巴坦(舒普深)聯合莫西沙星(拜復樂)抗感染治療12天，患者仍發熱，體溫最高39℃。2014-04-22復查胸部CT示左肺上野可見團塊狀密度增高影，邊界不清，密度不均，內有空洞，可見液平面，左肺中野可見片絮影，呈肺膿腫空洞表現，G試驗153.6pg/mL↑，痰細菌、真菌涂片和培養無菌1生長，抗酸桿菌涂片陰性，PCT 0.38ng/mL↑、C反應蛋白13.4mg/dl↑，T-SPOT陰性，抗細菌治療無效，考慮合并侵襲性肺曲霉菌病，予伏立康唑(威凡)200mg PO Q12H，抗真菌治療8天后患者臨床癥狀緩解，體溫恢復正常，復查血常規示白細胞9.08×109/L,中性粒細胞69.2%，絕對值6.28×109/L,淋巴細胞12.7%，絕對值1.15×109/L正常。2014-05-09好轉出院。因患者應用伏立康唑后視覺異常，出院后停服伏立康唑，伏立康唑共口服治療13天。術后兩月，患者臨床無感染癥狀，復查胸部影像為左肺薄壁空洞，考慮為穩定性肺曲霉球病，腫瘤轉移不除外。同時為防止腫瘤復發，分別于2014-06-10、2014-07-16、2014-08-08、2014-09-03吉西他濱單藥方案化療(1800mg d1,d5)共4個療程。化療期間患者無不適，多次復查血常規正常(見表1)，無骨髓抑制副作用，痰四次培養出煙曲霉。胸部影像左肺空洞內結節逐漸增大，演變為曲菌球，空氣新月征。目前每三月定期復診，隨診已18個月，左上肺病灶空氣新月征逐漸成閉合(見圖1)。

圖1 術前(2014-02-27)左上肺大面積高密度影 圖2 術后3周患者發熱(2014-04-13)左上肺可見網格影和條索影 圖3 伏立康唑口服8天(2014-04-22)左上肺空洞，內壁不光整 圖4 第一次化療前(2014-06-06)左上肺薄壁空洞，內有結節狀高密度影

圖5 第三次化療前(2014-08-06)左上肺薄壁空洞，內結節增大，形成新月征 圖6 第四次化療后21天(2014-09-24)左上肺新月征，內結節逐漸縮小 圖7 第四次化療后4個月(2015-01-06)左上肺空氣新月征逐漸閉合 圖8 第四次化療后8個月(2015-05-04)左上肺呈不規則高密度影，空氣新月征完全閉合

討 論

按照該患者術后臨床治療過程，大概可分為以下三個階段：第一階段(術后肺部感染階段)：患者術后3周出現發熱，淋巴細胞絕對值降低。痰病原學檢查細菌、真菌和抗酸桿菌無陽性結果，真菌-D葡聚糖試驗陽性，C反應蛋白、降鈣素原均升高，胸部CT起初表現為網格樣毛玻璃密度影、條索影；經抗細菌治療后臨床癥狀不緩解，胸部CT左肺上野可見團塊狀密度增高影，邊界不清，密度不均，內有厚壁空洞，可見液平面，左肺中野可見片絮影，呈左肺膿腫空洞，經伏立康唑抗真菌治療后，患者體溫恢復正常，左殘肺上部厚壁空洞逐漸演變為薄壁空洞。第二階段(術后輔助化療階段)：患者術后分期為ⅡA期鱗癌，2個月后臨床無發熱、咳嗽等感染癥狀，血常規、降鈣素原、真菌-D葡聚糖試驗陰性，痰多次培養出曲霉菌，影像呈左肺薄壁空洞，考慮侵襲性曲霉菌病，但不完全排除肺部腫瘤復發，故行術后輔助化療。因合并侵襲性肺曲霉菌病，化療藥物可能會引起骨髓抑制，導致白細胞下降，曲霉菌感染播散，化療方案選擇吉西他濱單藥化療4周期。雖然痰培養出曲霉菌，但臨床無感染征象，胸部影像表現為曲菌球，暫時可不抗真菌治療[1]。患者術后影像很快出現空洞，內有結節，需鑒別是腫瘤復發還是真菌感染引起的空洞。患者拒絕做氣管鏡或肺穿刺檢查，臨床確診有一定的困難。因此從影像上鑒別空洞為腫瘤復發還是真菌感染尤為重要。國內外已有許多CT影像與病理的對照研究證實，分葉、毛糙(毛刺、棘狀突起和鋸齒征)、密度不均(空泡、支氣管充氣、磨玻璃密度等)、胸膜凹陷、血管聚集等征象與惡性結節相關，而邊緣光滑、密度均勻、鈣化灶與衛星灶等與良性病變相關。空洞性肺癌以鱗癌居多，其次為腺癌和大細胞癌，癌性空洞的典型CT表現為厚壁或壁薄厚不均，內壁凹凸不平，或成結節狀，外壁成波浪狀或分葉狀。周圍性肺癌的邊緣多清晰，一般無暈輪征[2]。侵襲性肺曲霉菌病，影像上典型表現為多發或單發的結節、低密度征、暈征、CT血管造影征(結節邊緣血管截斷)、空氣新月征等[3]。本例患者在抗真菌治療后，病灶逐漸由厚壁空洞演變為薄壁空洞，第三次化療前影像上即出現曲霉菌典型表現：空氣新月征。 第三階段(隨訪階段)：患者自四次化療結束后至今，隨訪無發熱、咳嗽等癥狀，監測痰病原學真菌培養陰性、血常規、降鈣素原正常、真菌-D葡聚糖試驗陰性， 2015-05-04胸部影像復查示左上肺病灶縮小，空氣新月征基本閉合，無腫瘤復發依據。

綜上所述，該患者特點是合并肺曲霉感染的肺癌，術后行輔助化療過程中并未出現真菌感染的播散，究其原因，可能與以下方面有關。① 單藥化療方案，非標準聯合方案。2015非小細胞肺癌NCCN指南指出：對于ⅡA期NSCLC術后,臨床上可以觀察，但如存在高危因素，如神經內分泌腫瘤，侵犯血管、臟層胸膜、期形切除，腫瘤大于4cm等情況，可以選擇再次手術或標準方案化療，標準化療方案為順鉑+吉西他濱4周期化療[4]。吉西他濱為核苷酸還原酶抑制劑，在細胞內通過脫氧胞嘧啶核苷酸激酶磷酸化，轉換成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)，發揮抗腫瘤作用，單藥治療NSCLC的有效率為21%,中位生存期為8-10個月[5]。吉西他濱單藥化療免疫抑制作用弱，從化療過程血象變化可以看出，白細胞計數一直在正常范圍內，未出現骨髓抑制現象，吉西他濱單藥方案在這種情況下應用是相對安全的，未引起真菌感染的播散。② 患者的自身免疫功能的變化。患者術后短期出現肺侵襲性曲霉菌感染，考慮與腫瘤、手術創傷致免疫功能進一步降低相關。而患者在短期應用抗真菌藥后，感染迅速糾正，真菌感染局限，形成曲菌球，甚至在應用化療藥物后也并未出現曲菌感染播散或成侵襲狀態，表明與術后機體免疫功能恢復有關。本例患者術后感染、發熱時監測中性粒細胞比例偏高，隨著感染控制，中性粒細胞比例也逐漸恢復正常，這對促進曲菌球的形成有一定的幫助。曲菌球多生長在肺有基礎病的地方，如結核或膿腫，這種類型曲霉病由真菌菌絲、血栓和白細胞三方面纏繞成團狀物[6]。熊建球, 何虹等指出[7]：腫瘤化療患者真菌感染與外周血白細胞數的多少呈負相關, 感染的預后也與白細胞數有關。腫瘤化療除會直接損傷患者機體免疫功能外, 還會抑制患者骨髓造血功能, 導致患者外周血白細胞數明顯下降, 白細胞數降低是真菌感染的主要原因, 外周血白細胞<1×109/L 持續≥1 周是全身真菌感染的主要發病機制, 且有全身播散的可能。本例患者在2014-06-10至2014-09-03化療期間，白細胞波動在5.19*109/L-8.57*109/L之間，中性粒細胞絕對計數波動在2.89*109/L-6.63*109/L之間，一直未下降。這一點可能是經歷4周期單藥化療后，曲霉菌感染未播散的重要原因。③ 化療時機的選擇。本患者選擇化療時胸部影像已表現為薄壁空洞，內有小結節，有形成空氣新月征趨勢，空氣新月征是肺曲霉菌病的晚期征象，于恢復期及中性粒細胞白細胞計數恢復中出現[3]。在這個時候選擇化療，臨床上相對比較安全。因侵襲性曲霉病，通常患有腫瘤、AIDS、白血病、器官移植、化療或其他發生引起白細胞數量下降的事件或狀況。在這種狀況下，真菌破壞或侵犯體內組織。最常見感染部位是肺，但也能感染其他器官，甚至在體內播散(通常是感染腎和腦)[6]。因此在侵襲性曲霉菌病早期，病灶尚未局限時選擇化療，可能會導致曲霉菌感染的播散。

從這個病例中，對于肺癌術后合并真菌感染的患者，在真菌感染控制的情況下，白細胞恢復正常，選擇單藥化療方案，是患者合適的臨床治療策略。

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1. 223800 江蘇 宿遷，宿遷市第一人民醫院呼吸科 2. 071028 河北 保定，保定市第一中心醫院呼吸科

2016-06-24]