肺癌早期診斷現狀與未來展望

甄麗芳 凌敏

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肺癌早期診斷現狀與未來展望

甄麗芳1凌敏2

肺癌是全世界癌癥相關死亡的首要原因，約占所有惡性腫瘤的27%[1]。因此對于肺癌早期診斷至關重要，標準支氣管鏡檢查對于準確定位和活檢肺部病變能力有限。先進的支氣管鏡診斷領域快速發展是由于電子技術的發展和小型化。帶有小外工作直徑,再加上微型徑向和凸超聲波探測的支氣管鏡可以精確地用于中央和邊緣肺部病變定位和活檢,同時可避開血管結構。計算機處理能力的增加可以計算分析原始數據的三維重建，以啟動虛擬支氣管鏡檢查(VB),并提供給支氣管鏡操作者支氣管鏡檢查前的預覽程序。導航支氣管鏡檢查能夠定位肺周邊病變通過一個“路線圖”,類似于車內全球定位系統。現在通過新的技術在細胞水平分析病變成為可能,如光學相干斷層掃描(OCT)和共焦顯微鏡(CM)。所有這些工具將有望用于早期和更安全的肺癌診斷，進而使肺癌患者獲得更好的預后。而當前對于肺周邊病變診斷，PET/CT顯像應用越來越多，其診斷的靈敏度較高，但因其價格昂貴，不能作為早期肺癌診斷手段。肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因，在過去二十年雖有所改善，但總體5年生存率小于15%[2]。肺癌在后期生存率很低；只有20%病人可能行手術切除治療。在國外施行反吸煙活動和政府立法，在年輕一代人中將會減少肺癌的負擔,但很大一部分老一輩(過去曾吸過煙者)仍留有風險。創新更準確地診斷早期肺癌新技術可改善病人的預后。目前，肺癌的早期診斷方法新技術主要有自發熒光支氣管鏡、光學相干斷層掃描、共交顯微鏡等。現結合文獻將肺癌的早期診斷新技術及當前肺癌診斷研究進展綜述如下。

窄帶成像技術(NBI)和自發熒光支氣管鏡檢查(AFB)可檢測侵襲前惡性腫瘤。支氣管內超聲(EBUS)和電磁導航支氣管鏡檢查(ENB)可更安全的替代縱隔鏡檢查和計算機斷層掃描引導針經胸廓穿刺活檢(CT-TTNA)。目前新興技術,如光學相干斷層掃描(OCT)和共焦顯微鏡(CM)可以從細胞水平評估病變。本文描述了這些新技術和解釋他們如何提高肺癌的早期診斷和分期。

標準支氣管鏡檢查

古斯塔夫克里安在1898年發明了硬質支氣管鏡。1967年Ikeda開創了纖維支氣管鏡,電子支氣管鏡在19世紀80年代早期成為主流。盡管迅速成為肺癌診斷的基石, 但是白光支氣管鏡(WLB)檢查本身存在缺陷，其主要是用于中央型肺癌診斷。由于支氣管分支的性質、氣管直徑大小迅速降低了其對肺周邊遠端病變的診斷。一個標準的5.9毫米支氣管鏡只能探及4-5級支氣管可視范圍。支氣管黏膜的突變,如鱗狀發育不良(ASD)或鱗狀細胞原位癌(SqCC)在白光下是模糊的,容易被漏診[3]。同樣支氣管以外的結構如縱隔淋巴結也不能被看到,而經支氣管針吸活檢術(cTBNA)診斷也受到限制；Rivera研究1970-2001年之間Meta分析發現支氣管鏡對于可見病變診斷的敏感性和特異性分別為88%和100%[4]。對于看不見病變的診斷準確性由熒光指導下從36%提高到88%,依賴活檢方法(如支氣管活檢與細胞學毛刷和支氣管肺泡灌洗),與樣本的數量和病灶大小有關。肺外周病變大小影響其敏感性，大小 (ppl)> 2 cm為63%, ppl<2 cm，下降為34%。同時CT-TTNA無疑比WLB更準確(靈敏度0.9；95%可信區間0.88-0.91)，但其并發癥發生率較高[5]。支氣管鏡對于看不見的病變,如原位腫瘤,縱隔肺癌的分期受到限制。

支氣管黏膜病變

一、自發熒光支氣管鏡(AFB)

在20世紀90年代初首次引入，作用機理是自發熒光支氣管鏡利用內生熒光團，支氣管組織在藍色激光照射下，正常黏膜組織區域呈現綠色熒光，而隨著支氣管上皮發育異常，如不典型增生、原位癌會產生比正常組織稍弱的紅色熒光和更弱的綠色熒光而表現為棕色或紅棕色，進一步借助電腦圖像處理可明確病變部位及其范圍，同時可以對異常熒光區域進行活檢[6]。這些異常區域與正常黏膜形成鮮明對比。在一項薈萃分析中,匯集了自發熒光支氣管鏡檢查的敏感性和特異性分別為0.90和0.56[7]。在癌前病變、原位癌及微小侵襲癌的診斷方面，AFB的敏感性較WLB高1.2-6.2倍，但特異性僅4%-94%，低于WLB。聯合痰檢、腫瘤標志物和AFB可明顯提高癌前病變及原位癌的診斷率[8]。

二、窄帶成像技術(NBI)

是一門能夠廣泛和詳細檢查黏膜下微細血管的技術。它利用光的波長，這種波長能夠優先被血紅蛋白吸收進而可以更好地識別微血管。因為發育異常的病變血管生成增加，這項技術可以檢測早期發育不良[9]。Shibuya等人在2003年研究了窄帶成像技術(NBI)的有效性檢測被稱為“血管生成鱗狀發育不良”是一個已知的癌前病變。這項研究包括重度吸煙者,其中,許多人痰細胞學提示惡性細胞陽性。結果發現NBI異常病理模式與通過病理證實“血管生成鱗狀發育不良” 有很大的相關性[10]。Herth等人評估NBI的獨立診斷價值,和聯合常規白光支氣管鏡檢查和自發熒光支氣管鏡檢查的診斷價值。結果NBI的敏感性與自體熒光支氣管鏡檢查相似，而高于白光支氣管鏡檢查。然而,發現特異性高于自體熒光支氣管鏡檢查[11]。這種技術整體上主要用于檢測早期發育異常的病變,大部分的資料詳細說明NBI的好處是用于胃腸病、頭部和頸部癌癥研究,然而目前越來越多地NBI檢測用于早期支氣管黏膜病變。但與自體熒光支氣管鏡檢查相似, 由于氣管發育異常病變模糊，在很大程度上它的應用不明確。

三、光學相干斷層掃描(OCT)

光學相干斷層掃描(OCT)是一種非侵入性顯像模式，能夠在原位及時地對組織形態進行高分辨率成像[12]。它除測量回波時間延遲和背反射光或背散射光以外，其余類似于超聲波。通過在組織上掃描光束, 可以生成二維橫截面和三維容積圖像。OCT成像最早由Srinivasan等人用于嚙齒動物視網膜于2006年首次報道[13]。OCT是近十年迅速發展起來的一種成像技術，它利用弱相干光干涉儀的基本原理，檢測生物組織不同深度層面對入射弱相干光的背向反射或幾次散射信號反映，通過掃描可得到生物組織二維或三維結構圖像。其具有較高分辨率，OCT在組織表面及以下提供細胞成像[14-16]。它是在20世紀90年代開發的首先應用于眼科，但目前已經被用來評估血管結構,動脈粥樣硬化斑塊,而近年來用于支氣管壁結構檢查。成像導管發出的光和來自組織在不同深度的反射光和背散射光之間的干涉圖樣被干涉儀收集和分析。然后這些模式重組并譯碼,形成高分辨率的橫斷面圖像。OCT分辨率是超聲波的20倍,可以及時地顯示在監視器。根據掃描條件，OCT成像深度為2-3毫米,軸向和橫向分辨率在5-30微米之間變化。Tsuboi等人對OCT圖像同支氣管病變的組織學結果比較[14], 發現在OCT上,正常支氣管黏膜均勻出現，然而黏膜下層由于細胞外基質而反射；黏膜下層和之間的差距可見平滑肌層，底層軟骨顯示多散射。另一方面，浸潤癌顯示不均勻分布的高反向散射區域和層狀結構和腺體組織的病變。Lam等人表明,上皮厚度的定量測定可以區分浸潤性癌和CIS(P=0.004),以及發育不良和化生或增生(P=0.002)。CIS基底膜完好無損,但侵襲性癌癥是中斷的[15]。某些OCT特性可以從腺癌中區分SqCC而不需要活檢。OCT的可能用途包括:區分中央和周圍性肺病變的良惡性, 從小的侵襲性癌癥中區分CIS。

輻射探測器(RP-EBUS)

RP是一個1.4毫米探針安裝在纖維支氣管鏡的工作通道,可以360°可視肺周圍結構。這所謂(徑向探頭)RP-EBUS可行肺周邊病變定位和評估支氣管病變的深度。其規格為標準20 MHz的頻率,空間分辨率小于1毫米和穿透深度4-5厘米。輻射探測器的用途：通過超聲波探頭進入肺外圍可以清楚顯示氣道壁及周圍組織的細微結構[17-18]。其主要適應癥:評估腫瘤是否侵犯支氣管壁,經支氣管縱隔淋巴結活檢和/或縱隔病變,評估和活檢周圍肺結節。RP-EBUS/GS通過工作通道到目標亞段直到局部感興趣的病變。推進和縮回RP-EBUS/GS定位于損傷的近端和遠端區段。一旦確定所需的活檢部位,GS留在原地,RP-EBUS被撤回,取而代之的是前置測量切片工具,確保樣本取自所需的位置。另外GS的理論上的好處是填塞活檢相關性出血。RP-EBUS/GS對于肺胸膜病變診斷敏感性僅為35%,而74%病變觸摸臟胸膜。而RP-EBUS/GS和CT組整體氣胸率分別為1%和28%,CT-TTNA氣胸率僅為2.6%接觸肺胸膜[19]。這些結果表明,CT-TTNA應該是首選用于檢查胸膜基礎病變而不是RP-EBUS/GS。RP-EBUS還可以確定集中位于氣管鄰近的腫瘤是否侵犯氣管。Herth等人在他們的研究中的結論是,計算機斷層掃描(CT)評估胸腫瘤入侵支氣管壁與RP-EBUS評估相同的131名患者相比,RP-EBUS有更高的特異性(100%)敏感性(89%)和準確性(94%),CT掃描(分別為28%、75%和28%)[20]。

電磁導航支氣管鏡(ENB)

ENB是一種相對較新的用于診斷和治療的支氣管鏡技術。該儀器由電磁定位板、定位傳感探頭、工作通道、計算機軟件系統與監視器(將CT圖像進行虛擬仿真三維支氣管重建)組成。DICOM數據上傳至規劃計算機通過網絡或光盤。規劃屏幕有四個窗口,每一個都可以顯示軸,矢狀或冠狀位,以及一個虛擬支氣管鏡的動畫和三維支氣管樹。氣管鏡概括目標,然后固定導航點沿支氣管到達病變。它的計劃路徑可以通過虛擬支氣管鏡的動畫,使操作員看到支氣管病變。其主要用于周圍型病灶的診斷，同時可進行活檢，安全性高，目前關于ENB的臨床研究國內外報道較少，需進一步研究積累相關資料。

虛擬支氣管鏡檢查(VB)/超細支氣管鏡檢查(UB)

虛擬支氣管鏡檢查利用CT掃描圖像構建一個三維計算機生成的支氣管樹圖像。VB旨在解決RP-EBUS無法指導支氣管鏡到達的目標病變。VB可以行支氣管樹的CT重建，形成“虛擬”支氣管鏡的動畫使結果更精確。為了獲得最大效用,VB應該加上路徑規劃軟件和UB；更新范圍有外部直徑只有2.8mm，可以直接探及第9級支氣管。虛擬支氣管鏡檢查主要用于評估氣道狹窄,氣管、支氣管惡性腫瘤,兒童氣道病變,氣道異物,術后支氣管并發癥[21]。UB最初被Asano用于胸腔鏡手術前執行鋇標記。UB可以在直視下被指導到達4-9級支氣管范圍，標記到一個距病變平均距離為4毫米處。另一項研究中,患者分別接受WLB和UB，在同一手術證實診斷率分別為54.3%和60%,當兩者結合診斷率上升為62.8%[22]。當WLB快速細胞學顯示為陰性時，UB有能力獲得59.3%的患者診斷材料。199例患者病變大小ppl≤30mm的一個隨機試驗，接受RP-EBUS/GS有或無VB(VBNA vs.non-VBNA組)，VBNA組顯示了更高診斷率(80.4%比67%,P=0.032),較短的操作時間(24.0vs26.2min,P=0.016)[23]。

結論：引導支氣管鏡的方法(如GS /RP,ENB,VB /UB)比TBLB(經支氣管肺活檢術)對于肺周圍型病灶診斷靈敏度更高,但略低于CT-TTNA敏感性。且最大的優勢是降低并發癥發生率；每個引導支氣管鏡診斷技術是相似的[24]。每種診斷方法都有優點和缺點，最終將取決于適用性、本地專長和病變的位置。只有大規模的多中心隨機試驗直接比較支氣管鏡檢查與CT-TTNA對肺部病變的診斷，將引導驗證每種診斷技術的優點和確定適應癥。

支氣管旁及縱隔病變

支氣管旁和縱隔病變可通過傳統的TBNA(cTBNA)明確，然而需要扎實的解剖知識確保安全和獲得合格的標本。準確評估縱隔肺癌的分期對于治療是至關重要的。幾年來,縱隔肺癌的金標準分期仍依靠于手術縱隔鏡檢查，但這需要大量的成本包括住院、全身麻醉,同時考慮相關的發病率和死亡率[25]。凸探頭經超聲引導支氣管針吸活檢術(CP-EBUS TBNA)克服了cTBNA和手術縱隔鏡檢查的許多缺陷。它的快速廣泛應用是由于其效用、方便,可在淺麻醉下執行和較高的病人滿意度[26]。CP-EBUS是一個彎曲的探針,可以彎曲一定的角度。該探針被置于支氣管鏡連接到遠端設備擁有一個2.0毫米的工作通道及6.8毫米外徑范圍。其主要用于肺癌的診斷和分期。其他有用的診斷用途包括診斷結節病和慢性感染。此外,最近的美國胸科醫師指南關于肺癌的分期建議使用如EBUS TBNA、EUS FNA,或在一個綜合的方法手術分期作為最好的首次測試對于研究放射檢查可疑的縱隔淋巴結[27]。幾項研究已經證明CP-EBUS TBNA的作用是用于縱隔肺癌的分期。CP-EBUS正確地預測淋巴結分期的敏感性,特異性,陽性預測價值(PPV),陰性預測值(NPV)和診斷的準確性分別為94.6%,100%,100%,89.5%,89.5%[28]。一系列關于CP-EBUS用于502個病人的572個淋巴節點，以手術分期作為金標準，其敏感性,特異性,PPV分別為94%、100%和100%[29]。檢測惡性腫瘤的靈敏度、特異性和NPV分別為92.3%、100%和92.3%,且無并發癥；在非小細胞肺癌患者行CP-EBUS放射檢查提示縱隔正常可避免不必要的手術。Yasufuko等人在為數不多的前瞻性研究中直接將CP-EBUS TBNA與縱隔鏡檢查對于肺癌的分期比較[30]，153名患者接受CP-EBUS TBNA隨后行縱隔鏡檢查，且對于操作者采用盲法。以手術切除病理作為金標準，CP-EBUS TBNA和縱隔鏡檢查的敏感性,NPV和診斷準確性分別為81%,81%,93%,93%,90%,93%,結論為兩者之間沒有顯著的統計學差異。據相關研究表明CP-EBUS TBNA是一項非常安全的檢查手段，其并發癥發生率低。而且CP-EBUS TBNA已經徹底改變了縱隔肺癌的分期，其敏感性接近于縱隔鏡且幾乎無并發癥。隨后許多研究證實了類似的結果。Gu等人的薈萃分析研究涉及1299例,用于肺癌分期結果匯集敏感性為93%,特異性100%[31]。 Dong等人一項薈萃分析研究涉及1099名患者被診斷為非小細胞肺癌，結果匯集敏感性和特異性分別為90%和99%[32-33]。目前CP-EBUS TBNA被國際上的外科醫生和內科醫生廣泛采用主要歸功于它的效用、實用性、簡單和安全性；它是為數不多的真正徹底改變了肺癌的診斷技術。

綜上所述，在一個日益非侵入性診斷方式的時代，創新支氣管鏡技術允許早期且更準確地診斷肺癌。RP-EBUS/GS,ENB,UB/VB用于肺周圍型病灶的診斷；黏膜病變可以被確定通過NBI和AFB；OCT可以行細胞分析不需要活檢；EBUS、TBNA可以用于中央支氣管旁病變的準確定位和采樣。關于新興技術,如ENB和OCT目前還不成熟,需要進一步的研究來證實他們的效用。介入診斷肺學迅速發展的領域,目的是更安全、微創和更精確的模式識別和診斷早期肺癌。這可能會轉化為更有效的治療和更好的預后。加上新療法,如立體定向輻射和靶向治療藥物,希望肺癌死亡率將不再是全世界癌癥相關死亡的最常見病因。上述肺癌診斷新技術目前國內外開展甚少，故而有待大樣本多中心隨機對照研究進一步推廣，這可能是今后研究的新方向。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.046

1. 830054 新疆 烏魯木齊，新疆醫科大學研究生學院 2. 830001 新疆 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區人民醫院呼吸與危重癥醫學二科

凌敏，E-mail: 13079956691@163.com

2016-08-31]