纖支鏡肺泡灌洗治療慢阻肺急性加重期炎性指標的影響及療效

楊智超 金壽德 劉立杰 王寶財 徐美玲

?

纖支鏡肺泡灌洗治療慢阻肺急性加重期炎性指標的影響及療效

楊智超 金壽德 劉立杰 王寶財 徐美玲

目的 觀察纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的炎性指標血清降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)及全血白細胞(WBC)變化趨勢及臨床療效。方法 選自2015年09月至 2016 年03 月在我院呼吸科住院治療診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者105例，用隨機數字法將入選的患者分為肺泡灌洗(Alveolar wash group，AW)組51例和常規對照(Normal control group，NC)組54例。常規給予抗感染、解支氣管痙攣、化痰、呼吸支持等治療，對照組給予相同處理，不使用纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療。肺泡灌洗組在以上方案上再加用纖維支氣管鏡肺泡灌洗。觀察患者第1、3、6、9d血清PCT、CRP及全血WBC檢測數值及住院時間。結果 治療后3、6、9 d肺泡灌洗組和對照組PCT、CRP、WBC測定結果比較，差異有統計學意義(P

纖維支氣管鏡肺泡灌洗;慢性阻塞性肺疾病急性加重期；血清降鈣素原；C-反應蛋白；白細胞

隨著我國人口老齡化進程的發展、病原體的變遷及細菌抗藥性的上升和自然環境污染等加重，有臨床實驗表明近年來慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)患病率呈增加態勢，且隨年齡增大，患病率增高，已成為干擾我國中老年人群日常起居活動的主要疾病之一[1]。病患經常由于病原微生物感染、受風寒、勞作過度等誘因致使原有基礎疾病迅速發展，常在短時間內出現咳嗽、喘息加劇，痰液性狀呈黏液膿性不易咳出。可伴有體溫升高等癥狀，發展為慢阻肺急性加重期(AECOPD),并且在一些致病力較強的病原菌及耐藥菌或混合多種細菌入侵機體時，往往單純全身用藥治療效果欠佳[2],沒有獲得及時有效醫治，病患多在短時間內會發生肺功能急劇惡化，病癥加劇而威脅生命健康[3]。降鈣素原(procalcitonin，PCT)是新型炎性反應指標的生物標記物，它對細菌性所致炎癥診斷具有初期、迅速、高效的靈敏度和特異度等優越性，且對致病菌感染造成機體損傷嚴重程度擁有良好的評估作用。C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)作為炎性反應標示因子常在治療疾病中與白細胞計數來聯合評估細菌炎癥或其他病原菌感染情況。它作為一種急性時相蛋白，其測量數值與炎癥反應及機體損傷程度基本成正相關。故結合監測PCT、CRP、WBC的動態變化更有力于指導醫務工作者用藥及觀測病癥的進展及預后[4-5]。纖維支氣管鏡灌洗技術是近年來臨床發展的診斷和醫治方式，它能夠很好清理氣道內不易咳出的粘稠滲出物，解除氣道阻塞，同時也能將抗生素注入感染灶，提高局部抗生素的濃度，直接發揮抗感染作用，是目前醫治呼吸系統相關病癥較為理想的新型有效診療手段[6]。本研究分析了纖維支氣管鏡肺泡灌洗診療對AECOPD患者血清學指標的影響，現報告如下。

資料與方法

一、納入和排除標準

納入標準：① 所有患者均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南”中慢阻肺急性加重期的診斷標準[7]；② 肺泡灌洗組病人同意應用纖維支氣管鏡下肺泡灌洗與此同時簽署特殊檢查治療知情同意書。排除標準：① 慢阻肺急性加重期的病患病程超過3d以上，近7d內曾經使用過抗生素藥物，可以明確或高度懷疑病原菌感染存在于呼吸系統以外組織的患者；② 血液循環系統不穩定、嚴重心肺功能衰竭、指尖血氧飽和度<80%或活動性大咯血病患；③ 兼并惡性心律失常及難控制的高血壓、凝血功能嚴重障礙患者；④ 近半年內有做過上呼吸道或上消化道系統部位手術患者；⑤ 機體基本狀況嚴重衰竭或難以較好地配合診治醫療的病患。

二、一般資料

選自2015年09月至 2016 年03 月在我院呼吸科住院治療確定診斷為慢阻肺疾病急性加重期病患105例，其中男性 72 例; 年齡34-73歲, 平均年齡(53±11)歲。本臨床研究實驗通過我院醫學倫理委員會批準，所有被選入的患者或其授權者均簽署書面知情同意書。用隨機號碼表法將被入選的病患分為肺泡灌洗(Alveolar wash group，AW)組51例和常規對照(Normal control group，NC)組54例。

三、主要儀器和器材

PCT檢測是采用cobas?e 411電化學發光全自動免疫分析系統和e-pack試劑盒；CRP檢測采用DELTA全自動全血CRP檢測儀器和原裝配套試劑；WBC檢測采用sysmex XE-2100全自動血液分析儀和原裝配套試劑；支氣管鏡選擇Olympus纖維支氣管鏡FBIT20型。

四、治療方法

1 常規對照組(Normal control group，NC)：病患入住后進行血常規、無吸氧狀態下動脈血氣分析、炎性指標、清晨氣管深部咳出的痰液培養及藥敏試驗等檢查，予以抗感染、吸氧、消痰、解氣管痙攣、糾正體液及電解質平衡等常規對癥治療，個別較重的患者給予監護指尖血氧飽和度及袖帶血壓、心率(律)等生命體征，并依照痰液培養的致病菌及藥敏試驗結果適宜采選抗生素藥物進行抗感染醫治。

2 肺泡灌洗組(Alveolar wash group，AW)：在按照常規對照組給予全身應用抗生素及對癥、支持診療的基礎上，患者于入院當日或次日開始實施纖支鏡肺泡灌洗聯合診治。肺泡灌洗組的病人在操作前適當補液并禁食6h、禁水4h，術前30min注射阿托品0.5 mg并給予超聲霧化吸入2%利多卡因注射液5 mL進行咽喉部局部表面黏膜麻醉，采取經鼻導管給中-高濃度吸氧，一般吸氧濃度(%)設定為37%-45%。采用Olympus纖維支氣管鏡對本組患者氣道進行診療，經鼻腔或口腔逐級查看氣道和各葉段開口情況與黏膜、滲出物性質，主要對照肺X片及肺CT顯示病灶部位，對氣道內感染較重和氣道梗阻導致的肺不張區域給予仔細參看，直視下最大限度清理干凈呼吸道病灶內滲出物，所有患者留取適量灌洗液標本做病原學檢查及致病菌藥敏試驗，后用與體溫相近的無菌生理鹽水20mL左右，經纖支鏡活檢孔注入多次沖洗，總量不超過200mL，負壓(<150mmHg)吸引，直至灌洗液外觀呈清晰為止，對感染重的已有藥敏試驗結果者的肺葉或肺段注入無菌生理鹽水10mL+敏感抗生素灌洗(感染細菌不明者則經驗性注入無菌生理鹽水10mL+阿米卡星0.2g病灶部位灌洗)，然后負壓吸出。查看灌洗瓶中所回吸的液體計量，確保滯留在氣道內的灌洗液盡量低于所使用注入計量的四分之一。整體灌洗治療過程在30min內完成。術后叮囑病人注意休息并禁食、水3h。根據病人肺部病灶輕重狀況以及分泌物量的情況，每間隔3-5d灌洗治療1次，多數病患給予治療2次，有2例患者因耐受性較差僅治療1次，1例患者治療3次。

3 標本收集和指標：記載病患的年歲、性別、體重、身高、血壓、無吸氧狀態下動脈血氣分析、原發和伴發疾病以及吸煙史等。檢測所有病患于入住我科第1天(治療前)、第3天、第6天和第9天的血清降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)及全血白細胞(WBC)的指標含量。

4 統計學處理：客觀歸納總結所獲得的各項研究數值的統計學解析均使用SPSS15.0軟件處理。計量數據用均數±標準差 表示,計數數據應用率或構成比表示。組間因素比較,計量數據采取利用獨立樣本 t 檢驗或秩和檢驗完成解析,非計量數據采取χ2檢驗。P< 0. 05 為差異具有統計學意義。

結 果

一、兩組病患一般臨床特征對比

兩組病患一般臨床特征如體重指數、無吸氧狀態下動脈血氣分析、原發和伴發疾病及治療前PCT、CRP、WBC指標等的比較, 差異無統計學意義(P>0. 05), 具有可比性，(見表1)。

表1 兩組入選患者的臨床特征

二、兩組患者治療前后PCT、CRP、WBC變化

兩組病患在治療后PCT、CRP、WBC血清指標與醫治前對比都有明顯改善, 與醫治前比較差異有統計學意義(P< 0. 05); 并且肺泡灌洗組在治療后好轉趨勢更加易被觀察到，其各項指標與常規治療組對比有顯著的統計學差異，P<0.05。(見表2-4)。

三、兩組患者住院天數的比較

肺泡灌洗組在醫院接受治療時間為(11.5±3.5)d，常規對照組在醫院接受治療時間為(16.5±4.3)d，顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義，P<0.05)。(見表5)。

表2 兩組患者治療前后PCT(ng/mL)的變化(±s)

注：與治療前相比較：*P< 0.05; 治療后常規治療組與肺泡灌洗組比較：△P<0.05

表3 兩組患者治療前后CRP(mg/L)的變化(±s)

注：與治療前相比較：*P< 0.05; 治療后常規治療組與肺泡灌洗組比較：△P<0.05

表4 兩組患者治療前后WBC(*10^9/L)的變化(±s)

與治療前相比較：*P< 0.05; 治療后常規治療組與肺泡灌洗組比較：△P<0.05

表5 兩組患者治療前后住院天數的比較

四、不良反應及并發癥

纖支鏡在操作過程中可有氣道出血、低氧血癥、感染擴散、喉頭急性重度水腫、支氣管嚴重痙攣、惡性心律失常以及阿-斯綜合征等并發癥出現，嚴重時可以危及生命[8]。有臨床研究報道在使用纖支鏡操作診治時出現危急并發癥的機率為0.53%[9-10]，本肺泡灌洗組出現的不適癥狀多數為刺激性咳嗽、咽喉部位輕度疼痛感、竇速和指尖血氧飽和度一過性下降等，無需特殊處置，在暫停操作并適當提升吸氧濃度后上述癥狀均好轉，治療經過中患者無大咯血、無喉頭水腫、心跳停搏等危急并發癥出現，安全性較高。

討 論

血清降鈣素原(PCT)是一種降鈣素的前體激素,正常生理狀況下主要由甲狀腺c細胞微少劑量分泌。機體在某些細菌導致侵染性疾病時，可使肺、腸道組織的淋巴細胞以及肝組織中的單核細胞和巨噬細胞都能合成分泌PCT,使其血清含量平明顯升高,其外周血中的半衰期為25-30 h，不受受體內激素水平的影響，在機體內和機體外穩定性都非常高，有利于臨床檢測。誘導PCT明顯增加的首要原因是體內組織對細菌內毒素釋放的刺激產生的對應性變化，在病毒入侵機體、自身免疫性病癥、腫瘤等病癥中PCT的濃度不增加或輕微增加，這就決定了PCT 的高度特異性，因此PCT可用以判斷入侵機體病原微生物的類別，進而作為一種鑒別診斷是否由細菌引起的病理反應及損傷的新型血清生化指標，其日益受到臨床重視，并與判斷致病菌損害機體的危重水平及評價臨床預后呈正相關[11]。Christ Crain等[12]認為以參考PCT數值診斷呼吸系統疾病可顯著減少抗生素藥物的使用劑量，避免抗生素不合理和不必要的使用，且不會影響病情預后，提示監測PCT變化在診治感染病原菌所致病癥中具有很高參考作用。C-反應蛋白(CRP)絕大部分在肝組織中產生，在急性時相反應階段時期，單核細胞、成纖維細胞及其所產生發放的細胞因子如IL-6、LI-1 和TNF-α 可調控肝臟合成CRP，導致外周血清CRP濃度值顯著增加。CRP檢驗常作為細菌和病毒入侵機體致病判別的一個重要生物標記物。外周血CRP水平在細菌感染引發炎癥6-9 h后可升高至正常水平的200倍，為臨床提供及時的炎癥診斷依據[13-14]。

慢阻肺疾病急性加重期病患肺部病變廣泛而嚴重。長期反復的慢性炎癥可致使慢阻肺患者氣道內肉芽組織產生，有些損傷在恢復時形成疤痕收縮或局部組織纖維增生，致使支氣管狹窄且肺功能欠佳、咳嗽排痰功能減低或消失。細菌感染是導致慢阻肺疾病急性加重發病的主要原因，在病原菌感染所致的急性加重期，可因氣道高度炎癥水腫、充血、炎性分泌物引流不暢而進一步加重氣道狹窄或氣道梗阻而產生肺不張，亦可因肺實質或間質彌漫性炎癥出現通氣和(或)換氣功能障礙，或因血運不良、通氣血流比例失調最終均可導致呼吸衰竭。且多數慢阻肺患者在急性加重期感染難以控制，其原因除上述機制外還有病原菌的耐藥性增加，局部抗生素濃度較低，不能達到抗菌作用等[15]。痰液引流通暢和敏感抗生素的選擇是控制肺部感染的關鍵，纖支鏡肺泡灌洗治療慢阻肺疾病急性加重期的主要目的是在不破壞支氣管黏膜的基礎上清洗氣道和吸出氣道內的黏稠炎性分泌物，特別是對小氣道內的血凝塊和痰栓能很好地清除。支氣管肺泡反復灌洗和吸引，痰液稀釋，可以使微小的肺不張得以復張，并且達到局部凈化，改變細菌生存環境，有效清除氣道內炎癥介質及可能存在的致敏原，減少毒素的吸收，可以在較短時間內祛除氣道內的梗阻，達到提高通氣、換氣目的，糾正缺氧狀態；同時纖支鏡下取灌洗液培養污染少，陽性率高，灌洗液依據病原菌檢查可準確地確定致病菌類型，及時合理有效的應用抗生素，避免用藥混亂和濫用，減少了耐藥菌的產生[16-17]。此外，在纖支鏡肺泡灌洗完畢后注入敏感抗生素，可提高感染病灶局部的藥物濃度，彌補了靜脈給藥而到達肺內病灶部位的藥物濃度不足以殺滅病原微生物的缺陷，降低抗生素藥物的全身用量，達到有效抗感染作用，縮短治療時間，提高療效。

本項臨床研究也具有一些局限性，諸如：① 盡管入選的病患均診斷為呼吸系統病原菌感染，然而原發病并不是彼此無差異，同時病人本身基礎肺功能具有相互差別，在采用抗菌藥物醫治上也各有區別，而且在所選病患分組過程中具有一定的主客觀因素干預，縱然兩組病患的一般臨床特征(年齡、體重指數、基礎疾病等)比較差異無統計學意義，但能否完全排除這些因素的干預還有待研究。② 本實驗肺泡灌洗組以每間隔3-5d灌洗治療1次，主要考慮氣道表面細胞組織在灌洗及局部藥物治療后會出現水腫等輕度病變，故給予一定的自我修復時間，但此實施方案為研究者個人臨床經驗，所以不能排除有增加肺水腫、咯血等并發癥風險的可能性。③ 本研究局限于樣本量較小，觀察期短，缺乏出院后長期隨訪資料，可能還需要多中心的大規模的隨機對照研究來進一步證實。

纖支鏡肺泡灌洗配合全身用藥診治呼吸系統感染，可以早期有效祛除氣管內黏稠滲出物以及小氣道內的痰栓，維持氣道通順，促進損傷的肺組織恢復，阻斷了“痰液壅塞-炎癥加劇-痰液堵塞”的周而復始過程，改善肺組織通氣及換氣功能，有效緩解肺部病灶感染程度，明顯縮短療程，提高治愈率，從而達到了治療目的。

[1] 葉勉之, 陳磊, 翁磊, 等. 高流量氧氣驅動布地奈德混懸液霧化吸人治療AECOPD并Ⅱ型呼吸衰竭的安全性研究[J]. 中國藥房,2012,23(10):912-914．

[2] Scholte JB, van Dessel HA, Linssen CF, et al. Endotracheal as pirate and bronchoalveolar lavage analysis: interchangeabIe diagnostic modalities in suspected ventilator associated pneumonia？[J]. J Clin Microbiol,2014,52(10):3597-3604．

[3] 詹紫娥, 周偉勇. 探討纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療慢性阻塞性肺病呼吸衰竭49例[J]. 中國醫藥指南, 2013, 11(16): 575-576．

[4] 戴佩佩, 裘曉樂, 徐克. 降鈣素原與 C 反應蛋白聯合檢測在細菌感染中的應用[J]. 檢驗醫學,2010,25(11):858-860．

[5] 邢豫賓, 戴路明. 血清降鈣素原在早期診斷和監控膿毒癥中的臨床應用評價[J]. 國際呼吸雜志,2008,28(15):914 -917.

[6] 管彩虹, 樓雅芳, 陳旭燕. 纖維支氣管鏡灌洗與常規治療對重癥肺部感染合并肺不張的療效分析[J]. 中國內鏡雜志, 2014,20(6):612-614.

[7] 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組. 慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J]. 中華結核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.

[8] Mukherjee S, Biswas D, Begum S, et al. Granulomatosis with polyangitis with mononeuritis multiplex-immunosuppressives playing a double-edged sword[J]. Lung lndia,2014,31(4): 397-400.

[9] 茅堯生, 金烈洲, 應利君, 等. 支氣管肺泡灌洗結合病灶局部注藥對嚴重肺部感染合并呼吸衰竭的治療作用[J]. 醫師進修雜志,2005,28(8):17-19.

[10] 劉清毅, 韋杰, 楊印樓, 等. 纖支鏡肺泡灌洗加肺導管注藥治療肺膿腫28例[J]. 臨床肺科雜志,2006,11(5):610- 611.

[11] 郭靚, 王占科. 降鈣素原生化特征及其臨床應用[J]. 現代診斷與治療,2009,20(4):217-219.

[12] Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia：a randomized trial[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(1): 84-93.

[13] Carrol ED, Thomson AP, Hart CA. Procalcitonin as a marker of sepsis[J]. Int J Antimicrob Agents, 2002, 20(1): 1-9.

[14] 彭文紅, 劉軍, 馬飛, 等. 外周血CRP及IL-6檢測對兒童膿毒癥的診斷意義[J]. 軍醫進修學院學報, 2011, 32(12): 1230-1231, 1241.

[15] 曾軍, 林材元, 趙子文, 等. 纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療肺部嚴重感染合并呼吸衰竭[J]. 中國內鏡雜志, 1997, 3(3): 27-28.

[16] 劉長庭, 張進川. 現代纖維支氣管鏡診斷治療學[M]. 北京: 人民軍醫出版社, 1997: 199.

Clinical effect and influence of alveolar wash by fiber bronchoscope on inflammatory index (serum PCT, CRP and WBC) in treatment of AECOPD

YANGZhi-chao,JINShou-de,LIULi-jie,WANGBao-cai,XUMei-ling

theFourthAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin,Heilongjiang150001,China

Objective To observe the clinical effect and influence of alveolar wash by fiber bronchoscope on inflammatory index (serum PCT, CRP and WBC) in treatment of AECOPD. Methods From September 2015 to March 2016, a total of 105 cases of AECOPD were randomly divided into the alveolar wash group (AW,n=51) and the normal control group (NC,n=54). The conventional treatment included anti infection, solution of bronchial spasm, Expectorant, respiratory support, etc. On the basis of the above scheme, the alveolar wash group was added with alveolar wash by fiber bronchoscope. The value of serum PCT, CRP and WBC 1, 3, 6 and 9 days after treatment and the duration of hospital stay were analyzed. Results The results of PCT, CRP and WBC showed significant difference between the alveolar wash group and the control group 3, 6 and 9 days after treatmen (P<0.05), and the duration of hospital stay was (11.5±3.5)d in the AW group and (16.5±4.3)d in the control group (P<0.05). Conclusion Alveolar wash by fiber bronchoscope is safe and effective in treatment of AECOPD patients, which can obviously promote the recovery of inflammatory absorption, and shorten the time of use of antibiotics and hospital stay.

alveolar wash by fiber bronchoscope; acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; procalcitonin (PCT); C-reactive protein (CRP); white blood cell (WBC)

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.035

150001 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫科大學附屬第四醫院

金壽德，E-mail: 150544828@qq.com

2016-06-06]