動態檢測降鈣素原指導慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗生素使用的探討

黃頌平 許慶華 蔡志明 葉曉藝 沈冰寒

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動態檢測降鈣素原指導慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗生素使用的探討

黃頌平 許慶華 蔡志明 葉曉藝 沈冰寒

目的 探討動態檢測血清降鈣素原(PCT)指導慢阻肺急性加重(AECOPD)患者抗生素應用的價值。 方法 選擇2013年3月至2015年5月入住我院的AECOPD患者104例，隨機分為降鈣原組(n=54)和常規治療組(n=50)。在相同常規治療的基礎上，降鈣原組在入院2小時內、第3、7和第10d檢測PCT水平，根據血清PCT水平決定抗生素使用和停用，如血清PCT≥0.25ug/L時使用抗生素治療，PCT<0.25ug/L不使用或停用抗生素。常規治療組由經治醫師按照臨床癥狀和抗生素使用指南決定抗生素治療，臨床穩定48h后停用。主要觀察指標為兩組患者的抗生素使用率、抗生素使用時間、住院時間、臨床有效率、二重感染以及隨訪1年期間慢阻肺再次急性加重發生率。結果 降鈣原組的抗生素使用率59.2%,明顯低于常規治療組84%(P<0.05)；降鈣原組抗生素使用時間(8.2±2.2)d，而常規治療(11.4±2.4)d，兩者差異有統計學意義(P<0.05)；住院時間( 9.6±2.4 )d均低于常規治療組( 12.2±2.8 )d，(P均<0.05)。兩組二重感染的發生率分別為3.7%與18.0%(P<0.05)，兩組患者在臨床有效率(85.2%和86.0%)、隨訪1年期間再次急性加重發生率方面差異無統計學意義(P>0.05)。結論 AECOPD患者入院之初和治療過程中動態進行PCT水平檢測以指導抗生素使用，能有效降低抗生素的不合理使用，減少二重感染，縮短住院時間

降鈣素原；肺疾病，慢性阻塞性；抗生素

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是以進行性發展的氣流受限、不完全可逆為特征的慢性氣道炎癥性疾病，發病率及致殘率均較高，是一種可預防和治療的臨床常見呼吸系統疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者呼吸系統癥狀加重，超出日常變異范圍，是慢阻肺患者入院治療以及死亡的主要原因之一。有研究提示60%-80%的AECOPD由感染引起，最常見的致病菌為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、病毒和非典型病原體(支原體、衣原體)等[1]。起始恰當的抗感染治療和早期療效評估后的方案調整是提高療效的關鍵，患者伴隨的多種復雜情況制約了傳統療效評估指標的臨床應用，如癥狀、體征缺乏特異性，痰培養陽性難以區分定植與感染，肺部異常影像的吸收速度滯后等多種因素干擾。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)是細菌感染的敏感指標。我們開展前瞻研究，通過血清PCT序列測定，用動態檢測其變化趨勢，探索其在指導AECOPD抗感染治療效果評價中的作用，以期為臨床合理使用抗生素提供參考依據。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年3月至2015年5月入住我院呼吸科的AECOPD患者104例為研究對象，其中男性67例，女性37例；年齡(67.8±8.3)歲。AECOPD診斷符合2013年中華醫學會呼吸病學會慢阻肺學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診療指南》(2013年修訂版)診斷標準[2]。排除標準：入選前4周內使用過抗生素；呼吸系統之外的部位發生細菌感染；合并肺栓塞、充血性心力衰竭、肝硬化失代償及慢性腎衰竭者;需要氣管插管、機械通氣。兩組的年齡、病史、臨床表現及生化指標等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。全部研究對象均獲得知情同意。

二、方法

入選病人運用隨機數字表法分成兩組，即降鈣原組(n=54)和常規治療組(n=50)。降鈣原組于入院2小時內、第3、7d和第10d檢測PCT水平，根據血清PCT水平調整抗生素的使用狀況，在血清PCT≥0.25ug/L時加用抗生素治療，PCT<0.25ug/L不予或停用抗生素治療，降鈣原組患者如首次PCT檢測結果在0.1-0.25ug/L,則24小時再復查PCT,根據復查結果決定是否使用抗生素，及時調整治療方案；常規治療組由經治醫師按照Anthoniesen分型和抗生素使用指南選擇抗生素治療，臨床穩定48h后停用。Anthoniesen分型[3]，I型：呼吸困難重，痰量增多和出現膿痰；II型：出現上述2項癥狀；Ⅲ型：上述1項癥狀和以下癥狀中至少1項：近5 d內有上呼吸道感染、發熱、咳嗽、哮鳴音、心率增加20%基礎值。兩組患者均給予解痙平喘、止咳化痰、吸氧及霧化吸入支氣管擴張劑，必要時配合無創呼吸機輔助通氣。

三、觀察指標及療效評價

記錄兩組患者的臨床有效率、抗生素使用率、抗生素使用時間、住院時間、住院期間二重感染發生率，隨訪一年期間急性加重發生率及住院率。隨訪方式主要為電話和門診隨訪，每1個月隨訪1次。療效評價：由5名醫生組成的小組，按照衛生部抗菌藥物臨床研究指導原則，停藥后5 d內進行療效評價，PCT不作為評估指標，分為治愈、改善和失敗。治愈指與入院時比較，癥狀和體征消失，胸片改善或無異常進展；改善指癥狀和體征至少有2項好轉，胸片改善或無異常進展；失敗指治療≥2 d后癥狀和體征持續存在或進展，同時影像學進展。治愈及改善合計為有效，據此計算有效率。 二重感染患者為抗生素治療過程中出現新的致病微生物感染。

四、血清 PCT及痰培養的測定方法

血清PCT測定，采靜脈血4mL，離心15min，分離血清，采用熒光增強發射法測定血清PCT含量，精確度為0.05ug/L,試劑盒由德國BRAHMS公司提供，嚴格按說明書操作。研究中所需的其他檢測項目亦由我院檢驗科完成。其中痰培養為合格下呼吸道標本(白細胞>25個/低倍視野，上皮細胞<10個/低倍視野)按實驗室規范進行半定量培養。

五、統計學處理

結 果

一、降鈣原組血清 PCT水平及動態變化在指導療效評估中的作用

降鈣原組患者入院時PCT<0.25ug/L 22例，0.25-0.5ug/L14例，PCT≥0.5ug/L 18例；第3d時PCT水平平均為0.76ug/L,30例≥0.25ug/L。其中5例患者PCT水平較入院時明顯升高(≥2.50ug/L)，臨床癥狀無好轉而改變治療方案。第7d時平均為0.22ug/L，7例≥0.25ug/L。第10d時平均為0.18ug/L,3例≥0.25ug/L，抗生素使用13d復查PCT<0.25ug/L后停用。兩組總體痰培養細菌陽性率為29.8%，分離到的細菌前三位依次為肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎鏈球菌。

二、兩組患者AECOPD的非感染誘因分析

降鈣原組患者入院時PCT<0.25ug/L 22例未使用抗生素患者，其導致AECOPD誘因有環境空氣污染6例，患者擅自停用吸入藥物治療5例，上呼吸道病毒性感染4例，支氣管哮喘急性發作2例，肺栓塞2例，心房顫動2例，胃食管返流1例。常規治療組入院時9例未使用抗生素患者，其中環境空氣污染3例，患者擅自停用吸入藥物治療3例，肺栓塞1例，高血壓合并左心功能不全1例，胃食管返流1例。

三、兩組患者抗生素使用情況比較

降鈣素原組抗生素使用率、抗生素使用時間、抗生素費用均明顯低于常規治療組患者的，差異有顯著性(χ2=28.41，t=15.62,31.72，P<0.05)。(見表1)。

表1 兩組患者抗生素使用情況比較

四、兩組患者臨床有效率、住院時間和二重感染比較

降鈣原組與常規治療組臨床有效率分別為85.2%和86.0%(P>0.05)。降鈣素原組患者住院時間和二重感染均明顯短于常規治療組患者，差異有顯著性(t=10.7,41.8，P<0.05)。(見表2)。

表2 兩組患者臨床有效率、住院時間和二重感染比較(±s)

兩組住院期間均無死亡病例，降鈣原組發現2例二重感染，口腔白色假絲酵母菌和肺部大腸埃希氏菌感染各1例；常規治療組發現9例(18%)二重感染者，其中5例為口腔白色假絲酵母菌，2例為肺鮑曼不動桿菌感染，2例為肺炎克雷伯氏菌感染。1年隨訪采用電話、短信及門診等方式，降鈣原組有52例隨訪1年，其中2例死亡(死亡原因為腦出血及肝癌)，常規治療組有47例隨訪1年，其中1例死于急性心肌梗塞。其余病例失訪。1年隨訪期間降鈣原組和常規治療組的慢阻肺再次急性加重發生率分別為44.2%、42.5%(P>0.05)，1年隨訪期間住院率分別為22.2%、20.0%(P>0.05)。

討 論

慢性阻塞性肺疾病急性加重期的致病微生物中主要為細菌感染,其抗生素治療要盡量個體化，包括適應證、個體化的療程和治療效果不佳時的抗生素調整。通常臨床診斷AECOPD后，因細菌感染與病毒等非細菌病原體感染有時在臨床表現上難以區分，體溫、血白細胞計數、CRP等指標敏感性及特異性不高，會早期經驗性給予足量廣譜抗生素[4],在不同的醫院、不同的醫生,對把握AECOPD抗生素使用的適應癥和療程上都存在很大差異。細菌培養較準確但耗時較長，病原學陽性率在不同的醫院之間差異甚大。本研究中痰細菌學陽性率為31/104(29.8%)，遠低于兩者中實際使用抗生素患者的比例74/104(71.7%),這種經驗性治療有時可能會帶來更多的不良反應。近年來研究發現血清PCT作為一種新的炎性標記物，能有效判斷細菌感染的存在與否，用于指導抗生素的使用，將有助于降低抗生素暴露風險[5]。

目前已有較多學者研究發現PCT指導AECOPD抗生素應用價值較高，且敏感度明顯高于白細胞計數和CRP，炎癥控制后PCT水平恢復正常值也較敏感[6]。 我們的研究目的是動態監測血清PCT指導AECOPD抗生素應用中的價值。共納入了104例住呼吸科患者,排除掉了合并其他部位細菌感染的患者,兩組AECOPD患者的基線資料相近。入院時當血清PCT水平≥0.25ug/L時，進行抗生素治療，PCT<0.25ug/L時，不予抗生素治療；同時在治療過程中PCT水平降低至0.25μg/L以下即果斷停用抗生素。常規組依據患者的Anthoniesen分型和抗生素使用指南有84.0%患者給予抗生素治療。而降鈣原組有40.2%(22/54)的患者由于PCT水平不高(PCT<0.25ug/L)而未給予抗生素，實際上降鈣原組未給予抗生素治療的患者最終證實為非細菌感染性疾病。但這并未影響兩組患者的療效,治療結束后兩組患者的臨床情況及傳統的炎癥指標較治療前均改善,且兩組間臨床有效率、1年隨訪急性加重次數及住院率差異無統計學意義,說明兩組患者的抗菌藥物應用策略雖然不同,但治療均有效。常規組的臨床醫師通常根據傳統臨床資料應用抗生素治療AECOPD時,為保證療效及獲取細菌清除率有可能會適當延長用藥時間，而降鈣原組患者在PCT水平降低至0.25μg/L以下即果斷停用抗生素，治療結束后降鈣原組抗生素應用時間較常規治療組平均縮短2.8天,抗生素費用下降和住院時間縮短具有顯著的臨床意義，同時減少二重感染的發生率。

本研究在降鈣原組治療過程中有40.2%(22/54)的患者的非感染誘因中環境空氣污染占首位，空氣污染可通過誘導痰中性粒細胞、IL-6及甲基組胺水平升高為特征的氣道炎癥；同時可減少T細胞激活，增加肺巨噬細胞向肺泡腔的遷移，除了氣道炎癥之外，暴露于空氣顆粒物質和有機化合物引起細胞毒性效應，通過刺激機體產生活性氧物質的氧化應激過程損傷巨噬細胞和支氣管上皮細胞[7]。氣道內氧化應激以及放大炎癥反應導致呼吸道癥狀加重[8]。其次患者擅自停用吸入藥物治療，治療依從性差，尤其是吸入激素的患者，其抗炎作用可維持肺部炎癥與抗炎處于平衡狀態，停用激素時外來抗炎作用消失，機體抗炎作用明顯減低，炎癥明顯升高，局部及系統炎癥增強可誘發AECOPD[9]。再者合并疾病如支氣管哮喘急性發作、肺栓塞、上呼吸道病毒性感染、心律失常、胃食管返流等非感染誘因。因此應治理環境空氣污染，加強患者健康宣教，提高對自身疾病的認識和自我管理能力，同時治療合并疾病。

本研究在降鈣原組治療過程中動態檢測PCT變化選擇PCT水平≥0.25μg/L為細菌感染的截斷點，認為最佳截斷點的選定對抗生素應用至關重要，此點可能和感染部位、測定方法、或者人群有關。Christ-crain等[10]推薦，將血清PCT濃度>0.25μg/L，作為AECOPD下呼吸道細菌感染患者使用抗生素指征。常春等[11]研究發現，若取0.25μg/L 為截斷值時，診斷AECOPD患者存在下呼吸道細菌感染的特異度可達86．7%，但靈敏度只有46．7%。根據RoC曲線，選取最佳截斷點為0．155，雖然特異度、陽性預測值較低，但靈敏度可達93．3%，陰性預測值可達94．7%，即在血清PCT濃度<0.155μg/L 時，醫師有94．7%的把握排除AECOPD患者存在下呼吸道細菌感染。同時我們在治療過程中動態檢測PCT水平變化，發現5例患者PCT水平較入院時明顯升高且病情惡化時，及時識別AECOPD合并重癥細菌感染，調整抗菌藥物治療方案使病情得到控制。Georgopoulou等[12]對289例全身性感染患者進行研究發現，在48 h后如果PCT下降>30%或降至0.25ug/L以下，提示感染趨于控制，預后良好。由于住院患者影響PCT的因素較多，同時感染是個動態的過程，因此，動態監測PCT水平的變化可能更有利于預后的判斷。

本研究的局限性：本組AECOPD患者病情相對不嚴重，無死亡病例，另外，PCT動態變化預測療效的最佳截斷點仍需大規模研究驗證。總之,血清PCT水平動態變化及綜合評價患者的各項指標指導抗生素使用是一種新的抗菌治療策略,同時更新我們優化抗生素的使用的觀念，尤其對AECOPD患者的早期診斷、個體化用藥、減少細菌耐藥出現、降低患者經濟負擔具有一定的臨床應用前景。

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Dynamic detection of procalcitonin on the guidance of antibiotic use for AECOPD

HUANGSong-Ping,XUQing-hua,CAIZhi-ming,YEXiao-yi,SHENBin-han

DeptofRespiratoryMedicine,theFirstHospitalofQuanzhou,Quanzhou,Fujian362000,China

Objective To evaluate the value of serum procalcitonin (PCT) on antibiotics use in treatment of AECOPD. Methods From March 2013 to May 2015, 104 patients with AECOPD were selected, and they were randomly divided into the PCT group (n=54) and the conventional therapy group (n=50). The PCT levels of all patients were measured 2 hours, 3, 7 and 10 days after hospital admission. The use of antibiotics was based on PCT serum level, that was antibiotics treatment were applied with PCT level≥0.25ug/L and was stopped when PCT<0.25ug/L, and the use of antibiotics was based on clinical symptoms of patients in the conventional treatment group. The main observation indexes included clinical efficacy, the rate of antibiotics use, the days of antibiotics use, hospital mortality, double infection incidence and rate of exacerbation within 1 year. Results For patients in the PCT group, the ratio of antibiotics use was significantly lower than the conventional therapy group (59.2%vs. 83.3%) (P<0.05), the days of antibiotics use were (8.2±2.2)d, and (11.4±2.4)d in the conventional therapy group (P<0.05). There were significant differences in days of hospitalization [(9.6±2.4)vs(12.2±2.8)] and double infection incidence (3.7%vs18.0%) (P<0.05), while there was no significant difference in clinical efficacy (85.2%vs86.0%), and the rate of exacerbation within 1 year between the two groups. Conclusion PCT could be used in treatment of AECOPD for antibiotic use after hospital admission, and it can reduce the excessive use of antibiotics, the double infection opportunities and hospitalization time.

pulmonary disease; chronic obstructive; procalcitonin; antibiotics

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.029

3620000 福建 泉州，泉州市第一醫院呼吸科

2016-07-24]