多重耐藥鮑曼不動桿菌下呼吸道感染的臨床特點及藥敏分析

王亞麗 吳峰 胡鋒 陶玉堅 周俊 黃玉民 胡濤

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多重耐藥鮑曼不動桿菌下呼吸道感染的臨床特點及藥敏分析

王亞麗1吳峰1胡鋒2陶玉堅1周俊1黃玉民1胡濤1

目的 分析和總結我院多重耐藥鮑曼不動桿菌下呼吸道感染的臨床特點及抗生素敏感性的分布情況。方法 對162 例多重耐藥鮑曼不動桿菌下呼吸道感染的臨床資料進行統計分析,采用紙片法( Kirby-Bauer) 測定該菌的體外藥物敏感性。結果 162例中97.5%(158/162) 患有基礎疾病,其中慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)、腦血管疾病最常見。93.8%(158/162) 的患者免疫功能低下, 79.0%(128/162) 入住ICU病房,79%(128/162)曾接受侵入性治療, 98.7% (159/162)前期使用過廣譜抗生素。臨床表現為畏寒( 58.1%)、發熱(98.8%)、咳嗽(95.1%)、咳痰(93.8%),胸部CT多表現為雙下肺淡薄、斑片狀陰影。藥敏監測表明該菌廣泛耐藥,敏感率> 50%者僅有替加環素、多粘菌素B。結論 多重耐藥鮑曼不動桿菌下呼吸道感染多發生在患有各種基礎疾病、免疫功能低下者。臨床表現感染中毒癥狀明顯,細菌耐藥現象嚴重,診斷與治療有賴于細菌培養和藥物敏感結果。

鮑曼不動桿菌；下呼吸道感染；藥物敏感性；耐藥

目前隨著廣譜抗生素的使用，醫院細菌耐藥問題越來越嚴峻，已經嚴重危及公眾健康。多重耐藥、泛耐藥、全耐藥的革蘭陰性桿菌感染的爆發流行，尤其多重耐藥鮑曼不動桿菌已呈世界性流行，成為全球抗感染領域的挑戰，正越來越廣泛被報道[1]。多重耐藥鮑曼不動桿菌(Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii，MDRAB)是指對下列五類抗菌藥物中至少三類抗菌藥物耐藥的菌株，包括頭孢菌素類(如頭孢他啶或頭孢吡肟)、碳青霉烯類(如亞胺培南)、β-內酰胺酶抑制劑(如頭孢哌酮/舒巴坦)、氟喹諾酮類(如環丙沙星)和氨基糖苷類(如阿米卡星)[2]。

鮑曼不動桿菌因其具有快速獲得和傳播耐藥性的能力，越來越引起微生物學者的關注，常導致危重患者病情迅速惡化以至于無藥可治。2014年CHINET中國細菌耐藥性監測[3]，我國臨床分離鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南耐藥率分別達62．4%和66.7%。目前耐碳青霉烯類的鮑曼不動桿菌發展很快，最近又出現“全耐藥”的鮑曼不動桿菌(Pan drug resistant acinetobacter baumanii)，應引起高度警惕[4]。為了解我院多重耐藥鮑曼不動桿菌下呼吸道感染患者臨床分布、藥敏現狀，本研究對2015年5月至2016年5月臨床標本分離的162株多重耐藥鮑曼不動桿菌進行了相關研究，報道如下。

資料與方法

一、菌株來源

所有多重耐藥鮑曼不動桿菌菌株均來自本院2015年5月至2016年5月住院患者送檢的痰、血、尿、分泌物等各種標本，同時收集患者相關臨床資料，同一患者的相同菌種標本，若收集時間在一周內，視為同一菌株，不作重復統計。162 例其中男116 例、女46例,年齡33-87歲,平均年齡75±12 歲。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有檢查獲得患者或家屬知情同意。

二、下呼吸道感染菌診斷標準[5]

包括① 臨床表現:具有發熱、咳嗽、咳痰、及肺部有干、濕啰音。② 影像學檢查:肺紋理增粗及浸潤性炎癥陰影。③ 細菌學檢查:痰標本中34例采用晨痰,128 例機械通氣者采用封閉式一次性吸痰管氣管插管內吸痰。痰培養連續2 次有多重耐藥鮑曼不動桿菌優勢菌生長。④ 痰標本置于顯微鏡下檢查，白細胞≥25個/低倍視野且鱗狀上皮細胞≤10個/低倍視野的標本為合格標本。合格標本符合下列條件之一，觀察到白細胞吞噬病原菌的免疫病理現象，或者痰細菌定量培養≥106CFU/mL。

三、細菌分離、鑒定及藥物敏感性鑒定

標本接種和致病菌分離嚴格按《全國臨床檢驗操作規程》進行，菌株鑒定及藥敏試驗使用美國BD-Phoenix全自動微生物分析儀鑒定鮑曼不動桿菌。采用紙片擴散法( Kirby-Bauer) 測定最小抑菌濃度(MIC),用銅綠假單胞菌(ATCC 27853) 、大腸埃希菌(ATCC 25922)作室內質控菌株。

四、統計學處理

應用WHO細菌耐藥監測網提供的軟件WHONET 5.4進行分析試驗結果。采用SPSS10.0統計軟件進行統計分析，統計方法采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料

數據顯示本院2015年5月至2016年5月共分離出鮑曼不動桿菌162株，感染涉及多個部位，絕大部分菌(154株，95.1%)分離自下呼吸道，其次為尿液(3株，1.8%)和傷口分泌物(5株，3.1%)。從ICU分離到128株(79.0%)；神經內科分離到5株(3.1%)，神經外科分離到3株(1.9%)；呼吸科19株(11.7%)；急診科2株(1.23%)；其他5株(3.1%)。162例中79.0%ICU患者(128/162),75.9%行氣管插管或氣管切開(123/162)；79.0%動、靜脈插管(128/162)；1.9%血液透析(3/162)；97.5%患有各種基礎疾病(158/162),主要病種為慢阻肺(74/162)、腦血管疾病(52/162),其它有糖尿病、創傷、休克、心衰、晚期腫瘤等。93.8%存在免疫功能低下因素，包括激素治療、營養不良，高血糖、機械通氣、長期臥床、全身衰竭等因素(152/162)。159 例有使用廣譜抗生素的情況,主要是三代頭孢菌素,包括頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美洛西林舒巴坦、比阿培南、亞胺培南/西司他丁等,其它有氟喹諾酮類等。本組病例發病危險因素為基礎疾病97.5%(158/162),使用廣譜抗生素98.7%(159/162);侵入性治療79%(128/162);免疫功能低下93.8% (152/162);ICU患者79%(128/162)。

二、臨床表現

162 例中發熱160例(98.8%),多數為不規則熱型;畏寒93例( 58.1%), 咳嗽154 例(95.1%); 咳痰152 例(93.8%),主要為黃色粘稠痰71例(46%),其它表現有胸痛27 例(43.5%)；氣急56 例(34.6%)；發紺28例(17.3%);肺部出現干性啰音63例(39%)；濕性啰音135例(83.3%)；合并胸腔積液24例(14.8%),均為小量-中量積液。

三、影像學檢查

124 例(76.5%)表現為肺部淡薄、斑片狀的浸潤陰影,大片實變影25例(76.5%),5 例(8.1%)呈現肺紋理增粗、增強。病變部位:右上肺4例(2.5%)、右中肺2例(1.2%)、右下肺15例(9.3%),左中上肺3例(1.9%)、左下肺7例(4.3%),雙側肺部病變123例(75.9%)，合并胸腔積液24例(14.8%)。

四、實驗室檢查

162例患者白細胞總數為(2.6-31.2)×109/L,其中<4.0×109/L 5例(3.1%),>10×109/L 157 例(96.9%),中性粒細胞比率>70% 者141例(87%)。

五、細菌培養與藥物敏感性測定

本組162例患者細菌培養均連續2 次培養出多重耐藥鮑曼不動桿菌優勢菌,其中混合菌11 例,包括銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌及真菌等。藥物敏感性測定(見表1)。在162株菌中，亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌有141株(87.0%)，亞胺培南敏感(包括中度敏感株)有21株(13.0%)。其中泛耐藥鮑曼不動桿菌141例，除替加環素和多粘菌素B外，對氨曲南、阿米卡星、阿莫西林克拉維酸鉀、氨芐西林、氨芐西林舒巴坦、頭孢唑啉、頭孢吡肟、頭孢他定、頭孢噻肟、氯霉素、比阿培南、美羅培南等抗菌藥物的耐藥率100%；即使是四環素在本院的泛耐藥鮑曼不動桿菌中也有近約76.6%的耐藥率，但對多粘菌素B、替加環素的耐藥率為0，保持完全的敏感性。

表1 162株多重耐藥鮑曼不動桿菌對24種抗菌藥物的藥敏結果(%)

IPM代表亞胺培南

六、治療及轉歸

158例采用敏感藥物治療,按藥物敏感結果依次為替加環素、米諾環素、亞胺培南西司他丁、哌拉西林他唑巴坦,時間1-2 周。其中37例痊愈、113 例好轉,6 例無明顯改善,2 例死亡,主要死亡原因為原發性病變。

討 論

鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii，Ab)為非發酵革蘭陰性桿菌，屬于條件致病菌，感染來源包括內源性感染與外源性感染。前者是由潛在性病原微生物所致，這些鮑曼不動桿菌常存在于有肺損傷或者氣管插管患者的口咽部或者胃腸道。后者包括接觸傳播及空氣傳播。接觸傳播是鮑曼不動桿菌最常見的傳播方式，見于患者之間或者患者與醫務工作者之間，大部分因醫療器械、監測設備被污染、或未嚴格消毒、或患者之間共用器械所致。空氣傳播多由于空氣中的塵粒可帶有病原菌，通過飛沫等移動導致病原菌傳播。我們研究發現，多重耐藥鮑曼不動桿菌主要引起下呼吸道感染，也可引發泌尿系感染、手術部位感染、呼吸機相關性肺炎等。在ICU病房，尤其是機械通氣、侵入性操作患者，明顯高于普通病房，主要是由于外源性接觸傳播。鮑曼不動桿菌科廣泛定置于ICU各種干燥或潮濕物體表面(如導管、機械通氣設備等)和人體皮膚，往往是造成該菌在ICU傳播的重要原因[6]。

從多重耐藥鮑曼不動桿菌好發人群和危險因素分析：該菌所致的感染多發生在免疫功能低下的患者,常見的基礎疾病有慢阻肺、腦血管疾病、糖尿病及接受廣譜抗生素、激素治療后,本組資料統計表明, 97.5%的患者有各種基礎疾病，93.8%存在免疫功能低下因素包括激素治療、營養不良，高血糖、機械通氣、長期臥床、全身衰竭等因素(152/162)。免疫防御功能受損是該菌常見危險因素。呼吸系統的防御機制包括上呼吸道對空氣濾過、加溫、濕化以及咳嗽反射、呼吸道上皮纖毛的運動以及肺巨噬細胞的吞噬調理作用、體液及細胞免疫功能[7]。在住院患者，一方面激素的治療、營養不良以及長期臥床抑制患者體液及細胞免疫功能，另一方面，在ICU機械通氣患者，氣管插管破壞了口咽部及氣管間的屏障，損害對口咽分泌物有效的清除能力，氣管局部損傷以及干燥使氣管黏膜纖毛清除功能下降，加劇細菌吸入[8]。侵入性治療也是該菌發生醫院內感染的常見誘因,本組中128例接受了侵入性治療,其中123行機械通氣治療。呼吸機的各種管道和接頭均可培養到該菌,證實呼吸機為感染的重要途徑,必須采取嚴格的消毒滅菌措施,以防感染的重復發生[9]。腦血管疾病合并意識障礙、手術麻醉、鼻飼管使用尤其廣譜抗生素使用常常導致正常菌群失調、腸道菌群移位。我們研究發現，159 例有使用廣譜抗生素的情況,提示不合理使用廣譜抗生素如美洛西林舒巴坦、三代頭孢、碳青霉烯類等藥物后,該菌所致的感染發生率明顯增高,表明其它細菌的生長抑制也是該菌移生的重要條件之一[10]。

多重耐藥鮑曼不動桿菌下呼吸道感染的臨床表現具有以下特點:① 常見癥狀為畏寒發熱、氣道分泌物多,痰黃色粘稠，本研究發現多重耐藥鮑曼不動桿菌下呼吸道感染臨床表現為畏寒( 58.1%)、發熱(98.8%) 、咳嗽(95.1%) 、咳痰(93.8%) 。其余患者癥狀變化不定，激素、免疫抑制劑等使用，導致感染癥狀被掩蓋或者被干擾，同時患者嚴重的基礎疾病削弱患者機體反應性，故起病隱匿，臨床癥狀常不典型，機械通氣患者可表現為發紺加重，氣道阻力上升或者肺順應性下降，但也有部分患者突發起病，呈暴發性進程，迅速進入呼吸衰竭。② 并發癥多：住院患者感染尤其機械通氣患者容易合并肺損傷和急性呼吸窘迫綜合癥，以及心力衰竭、胸腔積液等。本研究患者胸部CT多表現為雙下肺淡薄、斑片狀陰影占76.5%， 14.8%患者合并胸腔積液。

藥物敏感測定結果表明,該菌對第三代頭孢菌素、半合成青霉素、氟喹諾酮類廣泛耐藥,敏感率> 50%者僅有替加環素、多粘菌素B等少數幾種,與國外報道[11]基本一致，證明該菌比其它革蘭陰性細菌(包括銅綠假單胞菌) 的耐藥性更強,抗生素選擇的難度大。鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥機制主要有：產生抗菌藥物滅活酶；藥物作用靶位改變；外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的過度表達[12-13]。從泛耐藥鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥性來分析，本研究發現：從162株鮑曼不動桿菌中分離出141株泛耐藥鮑曼不動桿菌，占87.0%，泛耐藥鮑曼不動桿菌對青霉素類、頭孢菌素類、磺胺類、氨基糖苷類、碳青霉烯類等抗菌藥物均耐藥。多黏菌素、替加環素是對泛耐藥鮑曼不動桿菌感染治療的有效藥物，敏感率達100%。但多粘菌素B腎毒性較大，故臨床上應用該藥應持謹慎態度，全身應用受限時亦可經呼吸道霧化吸入[14]。而替加環素副作用低，是目前臨床泛耐藥鮑曼不動桿菌感染首選的藥物。

本組資料表明,多重耐藥鮑曼不動桿菌下呼吸道感染耐藥率高，抗生素選擇范圍狹窄,治療困難,甚至導致胸腔積液、呼吸衰竭和病情遷延,成為患者預后不良的主要原因。采取針對性預防和控制措施迫在眉睫，包括加強醫務工作者手衛生、開展ICU醫院感染監測、減少口咽部及上消化道細菌定值，維護胃腸黏膜的完整性以及減少外源性污染、合理使用抗菌藥物及糖皮質激素等。

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Analysis of clinical characteristics and drug sensitivity test of lower respiratory tract infection by multidrug resistant Acinetobacter Baumannii

WANGYa-li,WUFeng,HUFeng,TAOYu-jian,ZHOUJun,HUANGYu-min,HUTao

DepartmentofRespiration,theFirstPeople'sHospitalofYangzhou,Yangzhou,Jiangsu225002,China

Objective To analyze the clinical characteristics of lower respiratory tract infection caused by multidrug resistant Acinetobacter Baumannii and to investigate the antibiotic sensitivity of acinetobacter baumannii strains. Methods The clinical data of 162 cases with lower respiratory tract infection by multidrug resistant Acinetobacter Baumannii were retrospectively analyzed. Drug sensitivity against strains of multidrug resistant Acinetobacter Baumannii was tested by K-B method. Results 97.5% of the cases had underlying diseases, most of which were COPD complicated with respiratory failure. 93.8% of the cases were immunocompromised. 79% of the cases were in ICU. 79% of the cases accepted invasive treatments, and 98.7% of the cases were given broad-spectrum antibiotics. Their clinical manifestations include chill (58.1%), fever (98.8%), cough (95.1%) and expectoration (93.8%). The chest computed tomography revealed infiltration in lower lobes of both lungs, and 24 cases were complicated with pleural effusions. The drug sensitivity test in vitro showed that these strains were multiresistant to commonly used antibiotics, and drugs whose sensitive rate were over 50% included Tigecycline, and Polymyxin B. Conclusion The lower respiratory tract infection caused by multidrug resistant acinetobacter baumannii develops in patients with various underlying diseases, especially in the immunocompromised patients. The risk factors of morbidity are patients in ICU, acceptance of invasive treatment and inappropriate use of broad-spectrum antibiotics. The clinical manifestations include severely toxic symptoms and some cases have pulmonary consolidations and pleural effusions.

multidrug resistant Acinetobacter Baumannii; lower respiratory tract infection; drug sensitivity; drug resistance

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.026

225002 江蘇 揚州，揚州市第一人民醫院1.呼吸科、2.心內科

2016-07-14]