肺腺癌患者血清癌胚抗原表達水平對化療療效的影響

邱 冬 張 芩 凌春華 徐 寧 陸依嶺 劉玉鳳 江麗陽

肺腺癌患者血清癌胚抗原表達水平對化療療效的影響

邱 冬 張 芩 凌春華 徐 寧 陸依嶺 劉玉鳳 江麗陽

目的 探討血清癌胚抗原(CEA)表達水平對中晚期肺腺癌患者化療療效的影響。方法 回顧性分析88例中晚期肺腺癌患者的臨床資料及化療療效，分析血清CEA水平的影響因素及其對化療療效的影響。結果 吸煙史是影響中晚期肺腺癌患者血清CEA表達水平的獨立影響因素(χ2=4.503，P=0.034)。血清CEA陽性組患者近期化療療效優于血清CEA陰性組患者，差異有統計學意義(χ2=4.477，P=0.034)。血清CEA陽性組患者平均無進展生存期及中位無進展生存期均優于血清CEA陰性組患者，差異有統計學意義(χ2=4.548，P=0.033)。結論 血清CEA陽性的中晚期肺腺癌患者化療療效優于血清CEA陰性的患者。

癌胚抗原；肺腺癌；化療；療效

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:005～008)

惡性腫瘤在全球范圍內已經成為人類死亡的主要病因，其中肺癌的發病率及死亡率均居全球癌癥的首位[1]。根據2013年世界衛生組織(WHO)國際癌癥研究機構(IARC)公布的2012全球統計結果顯示：2012年全球范圍內共有180萬例新發肺癌，占所有新發惡性腫瘤的13%，同年有159萬人死于肺癌，占當年所有惡性腫瘤死亡人數的19.5%，其發病率及死亡率均居2012年所有惡性腫瘤首位，其中大部分為非小細胞肺癌[1]。目前已發現多種與肺癌相關的血清腫瘤標志物[2]，其中癌胚抗原(CEA)在肺腺癌的早期診斷中有著極大的意義[3]，進展期肺癌病人多出現血清CEA水平升高[4]。對于晚期肺癌病人系統化療在一定程度上有助于延長其生存期。含鉑類藥物的二藥聯合方案已經成為晚期非小細胞肺癌標準化療方案。然而，我們發現有一部分晚期肺腺癌患者并不出現血清CEA水平的升高。本課題就88例晚期肺腺癌患者血清CEA水平對化療療效的影響展開研究。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2014年12月期間，首次經病理學確診的中晚期肺腺癌88例，其中男性59例,女性29例，年齡31～79歲，TNM分期：Ⅲa期4例、Ⅲb期12例、Ⅳ期72例。根據患者初診時血清CEA檢查結果將患者分為血清CEA陰性組(CEA<5 ng/ml)和血清CEA陽性組(CEA>5 ng/ml)。納入標準：①所有病例均經病理學確診為肺腺癌；②所有病例均為初診患者且確診時已處于中晚期，失去手術機會或不能耐受手術；③至少有1個可測量病灶，根據實體瘤的療效評價(RECIST)[5]標準定義的可測量病灶為靶病灶；④確診后初治僅接受化療治療。排除標準：①非肺腺癌；②初診為早期肺腺癌可行手術治療；③患者曾接受治療，包括手術、放化療等非初診患者；④確診后化療同時還接受放療或是靶向治療等治療。

1.2 方法

1.2.1 血清CEA的測定 治療前清晨空腹采集外周靜脈血3 ml，3 000轉/min，離心5 min，分離血清，應用羅氏Cobase 601電化學發光法。CEA試劑盒為瑞典CanAg公司，儀器為羅氏CobasE601全自動電化學發光免疫分析儀。CEA正常值0.0～5.0 ng/ml。

1.2.2 治療方案、療效評價及隨訪 根據NCCN指南，88例肺腺癌患者初治均采用一線化療方案：培美曲塞+鉑類(培美曲塞500 mg/m2·1天+鉑類·1天)，每21天為一個周期，每2個周期結束后即第3個周期開始前評估療效?；煰熜У脑u價按照實體瘤的療效評價(RECIST)標準[5]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。評估病情若為PD則換為肺腺癌二線化療方案(多西他賽75 mg/m2·1天+鉑類·1天)繼續化療治療，若疾病控制則繼續原方案化療。依次每兩個周期評估一次病情。4～6個周期后如若沒有出現疾病進展，使用至少一種在一線治療中使用過的藥物維持治療。兩組患者化療的近期療效通過疾病控制率DCR進行評價。疾病控制率DCR=(CR+PR+SD) /總人數×100%。兩組患者化療的長期療效通過無疾病進展生存期(progression-free survival,PFS)進行評價?；熯^程中若出現二線方案化療失敗或因死亡而終止治療則停止隨訪。所有病例均以12個月為研究終點。

1.3 統計學分析

應用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用率表示，兩組數據率的比較采用卡方檢驗，兩組患者PFS采用Kaplan-Meier生存曲線進行分析，Log-rank檢驗組間差異，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

兩組患者一般臨床資料見表1。兩組一般臨床資料除吸煙史有統計學差異(χ2=4.503，P=0.034)，其他均無統計學意義。

表1 兩組一般臨床資料比較(例，%)

2.2 近期化療療效

所有患者化療近期療效均可以得到評價，結果見表2、表3?；?個周期后進行評價，兩組疾病控制率(DCR)比較差異無統計學意義(χ2=1.152，P=0.283)；化療4個周期后進行評價，兩組疾病控制率(DCR)差異有統計學意義(χ2=4.477，P=0.034)，其中CEA陰性組化療2個周期后進展的9例中有4例改用或附以靶向藥物治療退出隨訪，血清CEA陽性組近期化療療效優于血清CEA陰性組。

表2 兩組患者治療2個周期后療效比較/例

表3 兩組患者治療4個周期后療效比較/例

2.3 生存分析

所有患者均得到隨訪。CEA陽性組患者：共43例，其中有1例于化療第4個周期結束后死亡，2例于化療第6個周期結束后輔以靶向治療，1例于化療第6個周期結束后失訪，1例于化療第7個周期結束后輔以病灶局部放療，2例于化療第8個周期結束后失訪。CEA陽性組平均無進展生存時間為(7.66±0.59)個月，中位無進展生存時間為7.0個月[95%CI：(5.61,8.39)]。CEA陰性組患者：共45例，其中有4例于化療第2個周期結束評估病情進展后改用或輔以靶向治療，1例于化療第4個周期結束后死亡，4例于化療第8個周期結束后失訪。CEA陰性組平均無進展生存時間為(6.12±0.52)個月，中位無進展生存時間為5.4個月[95%CI：(3.49,7.35)]。兩組患者化療的長期療效比較差異有統計學意義(χ2=4.548，P=0.033)。兩組患者生存函數見圖1。

圖1 兩組患者生存函數圖

3 討論

CEA作為一個廣譜性血清腫瘤標志物，在非小細胞肺癌(NSCLC)特別是肺腺癌的診斷中有著重要地位[3]。近年來，隨著對其研究的逐漸增多，越來越多的文獻報道證明血清CEA水平在非小細胞肺癌(NSCLC)靶向治療療效中有著重要的預測作用[6-7]。血清CEA陰性患者表皮生長因子受體(EGFR)突變率明顯小于血清CEA陽性患者[8-9]，且EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)療效與血清CEA水平呈負相關[6]。具體機制尚未完全明確，有報道EGFR下游通路可以上調CEA的表達，而CEA的過表達可以抑制腫瘤細胞的凋亡[10-11]。因此，CEA是一個與突變型EGFR(特別是19外顯子突變的EGFR)相關的抗凋亡因子[9]。血清CEA陰性很可能提示患者EGFR無突變，且EGFR-TKIs療效差[6-9]。在晚期非小細胞肺癌患者中EGFR突變患者化療療效明顯優于EGFR野生型患者[12]。上述證據提示我們，在晚期肺腺癌患者中血清CEA水平或許可以作為化療療效預測的重要參考因素。

我們對88例中晚期肺腺癌患者的化療療效進行回顧性分析。根據其血清CEA水平，分為CEA陽性組及CEA陰性組。對88例患者的一般臨床資料分析示：CEA陽性組及CEA陰性組患者在年齡、性別、分期上的差異均無統計學意義，而CEA陰性組患者中有吸煙史的比例明顯高于CEA陽性組：CEA陽性組 vs CEA陰性組=66.7% vs 44.1%，差異有統計學意義(P=0.034)。這一結果也與目前所知的有吸煙史的肺癌患者EGFR突變率低，EGFR-TKIs治療效果差相符[13-14]。

兩組患者的近期化療療效分別于第2周期及第4周期結束時，根據實體瘤的療效評價(RECIST)標準[5]進行評估。結果提示：兩組患者2周期內疾病控制率DCR的差別無統計學差異。分析其原因可能是樣本量不足，或時間過短。兩組患者4周期內DCR：CEA陽性組 vs CEA陰性=84.72% vs 63.41%，差異有統計學意義(χ2=4.477，P=0.034)。這一結果提示，CEA陽性組患者的近期化療療效優于CEA陰性組患者。

兩組患者的遠期化療療效通過無進展生存期(PFS)來進行對比。CEA陽性組患者平均PFS及中位PFS均大于CEA陰性組，結合兩組生存曲線，提示CEA陽性組患者的遠期化療療效優于CEA陰性組患者。本研究中尚存在樣本量不足、失訪及退出隨訪人數偏多等不足，這些有可能對研究的結果造成影響。

綜上所述，本課題對88例晚期肺腺癌患者血清CEA水平及化療療效的關系進行分析，結果顯示有吸煙史的患者更易出現血清CEA陰性，血清CEA陽性組化療近期療效及遠期療效均優于血清CEA陰性組。血清CEA對晚期肺腺癌患者化療療效有預測意義。因此，對于血清CEA陰性的晚期肺腺癌患者的針對性治療是以后研究的重點。

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(編輯：吳小紅)

Relationship between Serum CEA Level and Chemotherapeutic Efficacy of Lung Adenocarcinoma

QIUDong，ZHANGQin,LINGChunhua,etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofSuzhouUniversity，Suzhou,215006

Objective To investigate the relationship between serum CEA level and chemotherapeutic efficacy of patients with advanced lung adenocarcinoma.Methods Retrospective analysis was conducted in 88 patients with advanced lung adenocarcinoma.The influence factors of serum CEA level,and the relationship between serum CEA level and chemotherapeutic efficacy were analyzed respectively.Results Smoking history was an independent factor influencing serum CEA level of patients with advanced lung adenocarcinoma(χ2=4.503,P=0.034).The short-term curative effect in serum CEA positive group was superior to that in serum CEA negative group.The difference was statistically significant(χ2=4.477,P=0.034).Moreover,average progression-free survival and the median progression-free survival of patients in serum CEA positive group were longer than that of patients in serum CEA negative group,statistically significant difference was also observed(χ2=4.548,P=0.033).Conclusion The effect of chemotherapy on patients with positive serum CEA in intermediate and advanced stage is better compared to patients with negative serum CEA.

CEA；Lung Adenocarcinoma；Chemotherapy；Efficacy

江蘇省"六大人才高峰"項目(編號：2012-WS-053)；蘇州市科技發展計劃項目(編號：SYS201322)

215006蘇州大學附屬第一醫院

凌春華

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.002

R734.2

A

1001-5930(2017)01-0005-04

2016-03-07

2016-11-15)