漁藥藥效學(xué)專題講座第二章 影響藥效的主要因素與合理用藥原則（3）

汪建國

（中國科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

專題講座

漁藥藥效學(xué)專題講座第二章 影響藥效的主要因素與合理用藥原則（3）

汪建國

（中國科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

三、漁藥制劑對藥效的影響

影響漁藥藥效的因素很多，其中制劑方面的影響因素主要有：劑量與劑型、使用方法、藥物的相互作用等。

（一）劑量和劑型對藥效的影響

1.藥物的劑量

藥物的作用效果隨劑量的大小而有差異，甚至發(fā)生質(zhì)的變化，如消毒劑類，高錳酸鉀主要通過強(qiáng)氧化能力起到很好的消毒殺菌效果，使用濃度過低起不到消毒殺菌作用，使用濃度過高又會產(chǎn)生刺激甚至腐蝕作用，對于蝦蟹可引起黑腮病；對于濃度依賴型殺菌藥物（氨基糖甙類、喹諾酮類），其殺菌作用主要取決于藥物濃度，一次給足劑量，有利于迅速達(dá)到有效血藥濃度，提高療效；許多毒性大的藥物，如馬杜拉霉素、海南霉素等，治療濃度接近中毒濃度，加大用量常導(dǎo)致中毒死亡。因此，我們生產(chǎn)實(shí)踐中必須嚴(yán)格掌握用藥的的劑量，達(dá)到既能有效控制疾病，又能防止不良反應(yīng)發(fā)生的目的。

2.藥物的劑型

藥物的劑型（dosage form）對藥物的吸收及生物利用度有很大的影響。因?yàn)椴煌膭┬停浣o藥部位、吸收途徑各異，藥物被吸收的速度與量亦可能不同，導(dǎo)致其作用強(qiáng)度、作用效果和作用的時(shí)間也不相同。水產(chǎn)動物常用的藥物劑型有溶液劑和散劑，使用方法以化水潑灑為主。新劑型緩釋控釋制劑可使藥物緩慢釋放，吸收時(shí)間較長，藥效維持時(shí)間也延長，可以達(dá)到減少給藥次數(shù)，長時(shí)間維持藥物穩(wěn)態(tài)濃度的效果；如把藥物接上一載體，能使藥物導(dǎo)向分布到靶器官，尚可提高療效，減少不良反應(yīng)。如溴氯海因顆粒、溴氯海因片劑、三氯異氰脲酸顆粒、三氯異氰脲酸片劑等，通過物理混合和干法擠壓制顆粒或使用打片機(jī)制片劑，都可以在不改變原藥藥效的情況下，改變藥劑的劑型，增大藥劑的比重，使之可以沉降到養(yǎng)殖水體的底層和池底；一方面可以在養(yǎng)殖環(huán)境中立體施藥，消除消毒死角，通過助劑尤其是表面活性劑來提高藥效，控制藥劑的釋放速度和分散方式；另一方面由于顆粒片劑，使用方便，沉降性好，可以準(zhǔn)確計(jì)量和投放，所以使用中可以針對各種情況采用不同的施藥方法，而不必每次都全池潑灑，可以提高產(chǎn)品的功能性，同時(shí)也有很好的經(jīng)濟(jì)性。

（二）不同使用方法對藥效的影響

獸醫(yī)工作者要根據(jù)疾病治療的需要和藥物理化性質(zhì)，選擇合理的給藥方法，使藥物以最便捷的方式到達(dá)靶器官或靶細(xì)胞，迅速達(dá)到有效濃度，從而提升藥物的治療效果。

1..給藥方式

不同給藥方式可以影響藥物吸收的份量與速度，進(jìn)而對藥物的作用部位、作用強(qiáng)度與速度產(chǎn)生影響。在某些藥物還影響藥物作用性質(zhì)。例如硫酸鎂口服不吸收，在胃腸道內(nèi)發(fā)揮其導(dǎo)瀉作用，而注射給藥則出現(xiàn)降壓、抗驚厥直至全身麻醉作用。水產(chǎn)常用給藥方式：

（1）潑灑法 又稱全池遍灑法

潑灑法是采用對某些病原體有較大的殺滅效果，而對魚、蝦類等動物安全的藥物，以一定的濃度，均勻地潑灑在養(yǎng)殖水池中的一種方法。使用該法時(shí)必須正確計(jì)算出養(yǎng)殖水體的體積和用藥量，使用藥量較大，對水生態(tài)環(huán)境有較大影響。

（2）懸掛法 也叫掛簍（袋）法

懸掛法即將藥物裝在有微孔的容器或布袋中，懸掛于食場周圍或水產(chǎn)動物常出沒的地方，利用養(yǎng)殖動物到食場攝食或生存活動的習(xí)性達(dá)到給藥的目的。為保證用藥效果，用藥前應(yīng)停食1～2天，以促使?jié)O類攝食藥餌。

（3）浸浴法 又稱浸洗法

將養(yǎng)殖動物集中在較小的容器或或水體內(nèi)，配制較高濃度的藥液，在較短時(shí)間內(nèi)強(qiáng)制受藥，以殺死其體表和鰓上的病原生物。該方法應(yīng)謹(jǐn)慎操作，避免動物受傷，浸浴前應(yīng)小范圍預(yù)試驗(yàn)。

（4）浸漚法

將采集到的中草藥扎成捆，投放在養(yǎng)殖池食場附近或池塘進(jìn)水口處、上風(fēng)頭處等位置浸漚，利用浸泡出的有效成份擴(kuò)散到池中，抑制或殺死水中及魚體表、腮上的病原體。

（5）涂抹法 也稱涂搽法

捕起患病水產(chǎn)動物，用濕紗布或毛巾將水產(chǎn)動物包裹住，然后直接將藥液滴在病灶處或用棉花蘸藥液涂抹，以殺死病原微生物或防止傷口被感染。

（6）內(nèi)服法

將藥液均勻地混合到餌料中，制成適口的藥餌后投喂。給藥的劑量一般根據(jù)養(yǎng)殖種類及其體重計(jì)算，也有的按餌料重量計(jì)算。多數(shù)藥物可經(jīng)內(nèi)服給藥吸收，該方法具有方便、經(jīng)濟(jì)、安全的特點(diǎn)。主要吸收部位是小腸。

（7）灌服法

實(shí)際上是一種強(qiáng)制性內(nèi)服法。該法是將水產(chǎn)動物麻醉，然后用橡膠導(dǎo)管把調(diào)制好的藥液灌入胃或腸，灌畢將其放于盛有清水的容器中暫養(yǎng)，直至病愈或視病情進(jìn)行第二次灌藥。此法一般只適用于少量的大型水產(chǎn)動物。

（8）注射法

注射法主要有肌內(nèi)注射和腹腔注射兩種。注射給藥可以準(zhǔn)確而迅速地達(dá)到有效血藥濃度。但具有應(yīng)激大，使用不方便的缺陷。藥物從肌內(nèi)、皮下注射部位吸收一般30分鐘內(nèi)達(dá)峰值，吸收速率取決于注射部位的血管分布狀態(tài)。

以上給藥方法以藥餌投服、潑灑法和浸漚法較為常用。選擇哪一種給藥方式，要考慮病原體的特征，如在苗種入池前要?dú)珞w外寄生蟲，多采用浸浴法；要考慮水產(chǎn)動物的狀況，如對病情輕微尚未失去攝食能力的水產(chǎn)動物，可通過藥餌投服給藥，對水族館較大型的名貴水產(chǎn)動物可使用注射法給藥；要考慮池塘的養(yǎng)殖條件，如池塘水質(zhì)的酸堿度過高、有機(jī)物含量過大等，盲目用潑灑法可能達(dá)不到預(yù)期的效果。

2.給藥時(shí)間和次數(shù)

一般來說，在動物饑餓狀態(tài)時(shí)投喂效果較好，吸收較快。內(nèi)服藥物大多數(shù)是在胃腸道吸收的，因此，胃腸道的生理環(huán)境，尤其是pH值的高低、飽腹?fàn)顟B(tài)、胃排空速率等往往影響藥物生物利用度，如大部分中藥制劑需空腹給藥，而紅霉素則需喂料中或喂料后給藥，否則，易受胃酸破壞，藥效下降。需喂料時(shí)給藥的藥物有脂溶性維生素、大部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物等；需空腹給藥的藥物有阿莫西林、氨芐西林、頭孢菌素、強(qiáng)力霉素、林可霉素、利福平，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、甲磺酸培氟沙星等；需料后給藥的藥物有羅紅霉素、左旋氧氟沙星。

濃度依賴型殺菌藥物（氨基糖甙類、喹諾酮類），其殺菌作用主要取決于藥物濃度而不是用藥次數(shù)，一日只需給藥一次，有利于迅速達(dá)到有效血藥濃度，縮短達(dá)峰時(shí)間，既可以提高療效，又可以減少不良反應(yīng)，否則即使一天給藥10次，也不能達(dá)到治療目的。抑菌藥（如紅霉素、林可霉素、磺胺喹惡林鈉等）的作用，主要取決于必要的用藥次數(shù)，次數(shù)不足，即使10倍量，也不能達(dá)到治療目的，反而造成細(xì)菌有高濃度壓力下的相對耐藥性產(chǎn)生。可一日給藥一次的藥物有：頭孢三嗪、氨基糖甙類、強(qiáng)力霉素、氟苯尼考、琥乙紅霉素、硫酸粘桿菌素、磺胺間甲氧嘧啶、硫酸阿托品、鹽酸溴已新等；可二日給藥一次的藥物有地塞米松磷酸鈉、氨茶堿等，其它藥物多為一日2次用藥。

用藥次數(shù)隨著病情的嚴(yán)重程度、動物種類、藥物類型、劑型及制備工藝等而不同，總體原則是保持在整個(gè)治療過程中血藥濃度維持在有效濃度之上，同時(shí)要防止對動物的傷害及蓄積、殘留毒性。

3.反復(fù)用藥

在治療疾病時(shí)，我們常常進(jìn)行反復(fù)用藥，但是不恰當(dāng)?shù)姆磸?fù)用藥常常會造成機(jī)體耐受性、病原抗藥性和繼發(fā)性反應(yīng)等影響藥效。

（1）耐受性

在連續(xù)多次用藥后，導(dǎo)致機(jī)體的反應(yīng)性降低，需加大劑量才能顯效。停藥一段時(shí)間后，機(jī)體仍可恢復(fù)原有的敏感性。這種影響可能是由于藥動學(xué)的改變：如吸收減少、轉(zhuǎn)運(yùn)受阻、消除加快、藥酶誘導(dǎo)作用或自身誘導(dǎo)作用等；也可能是藥效學(xué)方面的改變：如機(jī)體調(diào)節(jié)功能適應(yīng)性改變、受體的向下調(diào)節(jié)是受體數(shù)量減少或機(jī)體反應(yīng)性降低等。例：

（2）抗藥性

長期反復(fù)應(yīng)用抗菌藥，特別是劑量不足時(shí)，病原體對藥物的敏感性降低。原因是病原體產(chǎn)生了使抗菌藥物失活的酶、改變了膜通透性而阻止抗菌藥物的進(jìn)入或改變了靶結(jié)構(gòu)和代謝過程。濫用抗菌藥物是病原體產(chǎn)生耐藥性的重要原因。例：

另外，反復(fù)用藥也可能導(dǎo)致繼發(fā)性反應(yīng)、藥物依賴性等不良反應(yīng)。

（三）藥物相互作用對藥效的影響

藥物相互作用是指兩種或多種藥物同時(shí)或先后序貫應(yīng)用時(shí)，而引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。

根據(jù)藥物相互作用的性質(zhì)和部位，可分為體外相互作用和體內(nèi)相互作用。體外相互作用主要表現(xiàn)為“配伍禁忌”；體內(nèi)相互作用又分為藥動學(xué)相互作用（影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，改變藥物在作用部位的濃度而影響藥物作用）和藥效學(xué)相互作用（不影響藥物在體液中的藥物濃度，但改變藥理作用）。

1.配伍禁忌

兩種以上藥物混合使用或藥物制成制劑時(shí)，出現(xiàn)使藥物中和、水解、破壞失效等理化反應(yīng)，稱為配伍禁忌。例如，將磺胺嘧啶鈉與葡萄糖注射液混合，便可見液體中有微細(xì)的結(jié)晶析出，這是因?yàn)閺?qiáng)堿性的磺胺嘧啶鈉在pH較低的溶液中析出的結(jié)果。所以，臨床混合使用藥物時(shí)應(yīng)十分慎重，避免配伍禁忌。

2.藥動學(xué)相互作用

兩種以上藥物同時(shí)使用，一種藥物可能改變另一種藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化或排泄，而使藥物的半衰期、峰濃度和生物利用度等發(fā)生改變。

（1）吸收

吸收過程的相互作用主要在胃腸道發(fā)生，具體表現(xiàn)為如下幾個(gè)方面：

①物理化學(xué)相互作用。例如，胃中大量充盈的食物可稀釋藥物，影響其吸收；pH改變將影響藥物的解離和吸收；四環(huán)素類、恩諾沙星等可與鈣、鎂、鐵等金屬離子發(fā)生螯合，影響吸收或使藥物失活。

②胃腸道蠕動功能的改變。如擬膽堿藥可加快胃排空和腸蠕動，使藥物迅速排出，吸收不完全。抗膽堿藥如阿托品等則減少胃排空速率和減慢腸蠕動，可使吸收速率減慢，峰濃度較低，同時(shí)亦使藥物在胃腸道停留時(shí)間延長，增加藥物的吸收量。

③腸道菌群的構(gòu)成或功能改變。胃腸道菌群可參與某些藥物的代謝，廣譜抗菌藥能改變或殺滅胃腸道菌群而影響藥物的代謝和吸收，如用抗生素治療可使洋地黃在胃腸道的生物轉(zhuǎn)化減少，吸收增加。

④改變生物膜的完整性。有些藥物可能損害胃腸道粘膜，使生物膜的完整性及功能受到破壞，影響吸收或阻斷主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

（2）分布

藥物在分布上的相互作用主要是由藥物競爭血漿蛋白的結(jié)合部位而產(chǎn)生的，因?yàn)樗幬锱c血漿蛋白結(jié)合是可逆的，具有較高蛋白親和力的藥物可以置換親和力較弱的藥物。如果高度蛋白結(jié)合（大于80%）的藥物被其它高親和力的藥物置換，則可使其在血中的非結(jié)合藥物的濃度顯著提高，從而增加了出現(xiàn)毒性的危險(xiǎn)。例如，非甾體抗炎藥（如阿司匹林等）的蛋白結(jié)合率超過90%，只要一小部分結(jié)合的藥物被置換，就可能產(chǎn)生毒性濃度。另外，能影響器官血流量的藥物也可影響藥物在器官組織的分布，因?yàn)樗幬镌谄鞴俚臄z取率與清除率取決于器官的血流量。例如，抗腎上腺素藥心得安可使心輸出量明顯減少，從而減少肝臟的血流量，使高首過效應(yīng)的藥物（如利多卡因）的肝清除率降低，導(dǎo)致藥物的血中濃度升高。

（3）生物轉(zhuǎn)化

獸藥主要在肝內(nèi)分兩階段進(jìn)行代謝。第一階段主要氧化、還原或水解；第二階段則在第一階段基礎(chǔ)上進(jìn)行葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。氧化作用主要在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)肝細(xì)胞微粒體氧化酶進(jìn)行。獸藥的氧化速率主要取決于基因遺傳，個(gè)體之間有很大差異。有些獸藥如強(qiáng)力霉素等能誘導(dǎo)另一些獸藥的氧化作用，從而使獸藥藥代謝加速。另一些獸藥可抑制肝微粒體酶的氧化作用，因而可導(dǎo)致某些經(jīng)肝氧化代謝的獸藥產(chǎn)生甲型不良反應(yīng)。乙酰化是許多獸藥在體內(nèi)滅活的重要代謝途徑（如磺胺類等）。

（4）排泄

藥物在排泄過程中的相互作用主要有兩種表現(xiàn)：

① 由于改變腎小球的濾過和競爭腎小管的主動分泌（或兩者），從而改變藥物在尿液的排泄。如同時(shí)使用丙磺舒與青霉素，由于丙磺舒競爭近曲小管的主動分泌，可使青霉素的排泄減慢，提高血漿濃度，延長半衰期。

② 能影響尿液pH的藥物，可使另一藥物的解離度發(fā)生改變，從而影響其在腎小管的重吸收，如用碳酸氫鈉堿化尿液可加速水楊酸鹽的排泄，用氯化銨酸化尿液則可加速堿性藥物的排泄。

3.藥效學(xué)相互作用

同時(shí)使用兩種以上藥物，由于藥物效應(yīng)或作用機(jī)制的不同，可使總效應(yīng)發(fā)生改變，稱為藥效學(xué)的相互作用。藥物相互作用的結(jié)果包括以下三個(gè)方面：

（1）協(xié)同作用

兩藥合用的效應(yīng)大于單藥效應(yīng)的代數(shù)和，稱為協(xié)同作用，例如青霉素和鏈霉素合用、戊二醛與季銨鹽的復(fù)配、次氯酸鈉與表面活性劑的復(fù)配、90%晶體敵百蟲與面堿（1:0.6）合用。

（2）相加作用

兩藥和用的效應(yīng)等于它們分別作用的代數(shù)和，稱為相加作用，例如四環(huán)素類和磺胺類藥物的合用。

（3）拮抗作用

兩藥合用的效應(yīng)小于它們分別作用的和，稱為拮抗作用，例如β-內(nèi)酰胺類抗生素與快速抑菌劑四環(huán)素類等合用可能產(chǎn)生拮抗作用。

（四）其它

抗菌后效應(yīng)（PAE）是指細(xì)菌接觸抗菌藥物后，抗生素濃度下降至低于MIC時(shí)，細(xì)菌生長仍在一定時(shí)間內(nèi)受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，不少抗菌藥物對某些細(xì)菌均有PAE 。

關(guān)于PAE的機(jī)制，目前尚未完全明確，一般認(rèn)為：

①抗菌藥物造成細(xì)菌的非致死性損傷或與靶位持續(xù)結(jié)合，使細(xì)菌恢復(fù)再生長的時(shí)間延長；

②抗菌藥物的促白細(xì)胞效應(yīng)（PALE），即抗菌藥與細(xì)菌接觸后，菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識別，并促進(jìn)吞噬細(xì)胞的趨化和釋放溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，產(chǎn)生抗菌藥與白細(xì)胞協(xié)同效應(yīng)，使菌體損傷加重，修復(fù)時(shí)間延長；

③細(xì)菌新合成酶或核蛋白酶恢復(fù)尚需一定時(shí)間，而呈現(xiàn)PAE 。

PAE的發(fā)現(xiàn)與研究，對指導(dǎo)合理制訂抗菌藥的給藥方案具有重要意義。按照傳統(tǒng)觀念，抗菌藥的給藥方案主要依據(jù)其半衰期、血藥濃度等藥動學(xué)參數(shù)，當(dāng)血藥濃度低于最低抑菌濃度（MIC）時(shí)需再次給藥，并強(qiáng)調(diào)血藥濃度超過MIC才能使細(xì)菌停止生長，因此，許多半衰期短、消除快的抗菌藥往往需要連續(xù)給藥或一日多次給藥。發(fā)現(xiàn)PAE后，認(rèn)識到許多抗菌藥物的血藥濃度或組織內(nèi)藥物濃度低于MIC 時(shí)，某些細(xì)菌的生長仍可在一定時(shí)間內(nèi)受到抑制。因此可根據(jù)抗菌藥物在體內(nèi)對不同細(xì)菌PAE時(shí)間相應(yīng)延長給藥間隔時(shí)間、減少用藥次數(shù)。

（未完待續(xù)）

（通聯(lián)：430072，中國科學(xué)院水生生物研究所武漢市武昌東湖南路7號）