腸道病毒71型藥物治療的臨床新進展

●黃艷嫻 張德祥

腸道病毒71型藥物治療的臨床新進展

●黃艷嫻 張德祥

腸道病毒71型（en terovirus71，EV71），是引起手足口病的主要病原體，近些年，相關專家、學者對其病毒特征、感染以及發病特征的研究不斷深入，逐漸掌握了EV71的治療方法。然而，關于治療EV71的藥物，臨床上并不多，且多種藥物仍處于研究階段，因此，腸道病毒71型藥物治療仍是學術界研究的重點內容之一。

腸道病毒71；藥物治療；臨床新進展

腸道病毒71型，是誘發手足口病的常見病原體，進一步分解，可形成結構蛋白4個（即VP1-VP4）與非結構蛋白7個（即2A-2C與3A-3D），共同作用下，病毒的功能得以發揮。一般情況下，EV71于腸道中復制，可經由血腦屏障，或者是逆行軸突運輸，侵襲中樞神經系統[1]。基于此，對于感染EV71的患兒，在呈現出手足口病變狀態的同時，中樞神經常常被累及，甚至誘發并發癥。因此，及時診治腸道病毒71型疾病，對患兒生命健康，具有重要意義。在此，筆者將通過綜述的形式，分析腸道病毒71型藥物治療的臨床新進展，現綜述如下：

1 位點結合阻斷劑

1.1 病毒衣殼結合劑

此類化合物，通過與衣殼的疏水“口袋”緊密結合，對病毒脫殼產生抑制作用，阻止病毒侵入。其中，吡啶基咪唑啉酮類，是第1類病毒衣殼結合劑，經證實，治療EV71，療效顯著，隨后，所研制的普來那利、吡羅達偉以及伐噴達偉等，均對EV71具有抑制作用。

1.2 受體結合阻斷劑

病毒，結合細胞表面的特異性受體，吸附在被感染的細胞表面上，誘發感染。病毒特異性受體，不僅與病毒組織嗜性存在密切聯系，而且在細胞內吞過程中占據著重要地位。近些年，經深入研究，發現，EV71受體遠不止1種。《Nature》報道中提到，就已經發現的EV71受體，涉及P選擇素糖蛋白配體1與清道夫受體B2。經體外實驗分析，基于EV71低感染復數感染的前提條件下，抗清道夫受體B2抗體與抗P選擇素糖蛋白配體1單克隆抗體，均可結合相應受體，實現對病毒感染的阻斷[2]。

2 核苷酸療法

EV71基因組5-UTR保守序列，不僅對病毒蛋白質翻譯存在影響，而且與核糖核酸合成密切相關，另外，高度保守的2C、3Cpro以及3Dpol，具有控制EV71關鍵蛋白表達的作用。感染病毒時，基因表達轉錄后，調控作用的微小RNA，通過對宿主與病毒基因表達的調節及指導，實現對宿主—病毒相互作用的有效控制，以上體現的是抗病毒核酸治療的靶點區域。其中，核苷酸療法共涉及2種，即RNA干擾與反義寡核苷酸。

3 干擾素

干擾素（Interferon，IFN），是一種具備雙重功能的抗EV71藥物，屬于廣譜抗病毒劑，常用于治療乙肝、丙肝、病毒感染性疾病。人體感染病毒后，細胞的模式識別受體可識別病毒RNA，經由信息傳導，促使轉錄因子IFN被激活，對因子家族或NF-kB產生調節作用，達到激活編碼Ⅰ型IFN-a/β基因轉錄的目的。IFN-a/β，借助JAK-STAT途徑，起到激活下游抗病毒蛋白（OAS1、MX1以及PKR等）的作用，對病毒核酸與蛋白質合成產生干擾。同時，IFN-a/β在激活CD4+與CD8+T細胞的基礎上，對T細胞進行調節，促使其轉變為輔助性T細胞，增強NK細胞殺傷性，促進細胞因子分泌，提升B細胞功能，提高獲得性免疫，有效清除感染細胞，實現對未感染細胞的保護。另外，IFN-a/β亦可激活STAT3，強化腸道上皮細胞屏障作用。EV71，基于2A或3C蛋白酶抑制劑作用下，機體產生內源IFN，引起多個系統感染，損傷重要器官，而予以外源IFN，或者是IFN誘導劑poy，可達到抗病毒的療效[3]。

經臨床試驗，對于手足口病患兒，肌肉注射IFN-a1b，或者霧化吸入IFN-a1b，可縮短發熱時間，改善臨床癥狀，有助于口腔潰瘍與手足皮疹愈合，若涂抹至患處，可緩解疼痛感。感染EV71的患兒，由于缺乏維生素A，可降低血清IFN-a水平，然而，維生素A代謝物全反式維A酸，在作為干擾素誘導劑的情況下，不僅可強化RIG-ImRNA與下游基因的表達，而且對IFN-a產生具有促進作用，達到抑制EV71感染的目的，實現對未感染細胞的保護[4]。

4 乳鐵蛋白

乳鐵蛋白，不僅具有抗EV71病毒的作用，而且具有免疫調節的作用，其抗病毒機制包括幾種形式，例如，誘導IFN-a表達、與EV71VP1蛋白直接結合、抑制由于EV71造成的IL-6分泌、與病毒細胞受體結合等。現目前，關于乳鐵蛋白治療EV71感染患兒，臨床療效尚未得到證實，因此，需進一步研究分析。

5 聯合用藥

病毒生命存在一定周期，抑制生命周期的任意環節，均可實現復制過程的阻斷，由此可見，相較于單一靶點藥物，聯合應用多個不同靶點藥物，療效更顯著。例如，NITD008（抑制RdRp活性）與蘆平曲韋（抑制EV713C蛋白酶）聯合應用，基于2種藥物的協同作用下，可達到增強藥物療效的目的，且細胞毒性不會增加。聯合應用蘆平曲韋與IFNa，蘆平曲韋對EV71復制的抑制作用有所增強。氯化鋰（GSK3β抑制劑）聯合免疫調節劑1771726，通過協作，可預防感染EV71后的后遺癥。

6 小結

作為引發手足口病的關鍵病原體，腸道病毒71型備受相關專家與學者的關注，經不斷研究、實踐，治療腸道病毒71型的新藥物不斷研發，在治療腸道病毒71型疾病方面，取得了一定成效，但公認治療腸道病毒71型的特異性藥物尚無。由此可見，為有效控制腸道病毒71型病毒感染，臨床醫師還需進一步深入研究。

（作者單位：江蘇省鹽城市射陽縣人民醫院）

[1]何靜,周志統,袁正宏等.抗腸道病毒71型藥物研究進展[J].醫學綜述,2011,17(9):1281-1283.

[2]艾碧琛,賀又舜,趙國榮等.甘露消毒丹及其拆方體外抗腸道病毒71型作用[J].中醫雜志,2014,55(8):695-698.

[3]高璐璐,陳清,李建棟等.白藜蘆醇體外抗腸道病毒71型的作用[J].南方醫科大學學報,2011,31(4):665-668.

[4]李亞男,徐晨,高向東等.腸道病毒71型感染治療方法研究進展[J].國際藥學研究雜志,2016,43(5):829-836.

張德祥，江蘇省鹽城市射陽縣人民醫院。