原發(fā)性免疫性血小板減少癥發(fā)病機制研究進展

●于娜 賈瑞萍

原發(fā)性免疫性血小板減少癥發(fā)病機制研究進展

●于娜1賈瑞萍2

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(Immune thrombocyt-openia，ITP)亦稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thromboeytopenic purpura)，是一種由于外周血血小板減少而引起的以皮膚、粘膜、內(nèi)臟出血為主要臨床表現(xiàn)的疾病，其發(fā)病與多種機制有關(guān)，包括幽門螺旋桿菌感染、病毒感染、免疫異常等，近年研究表面其免疫異常占主導(dǎo)地位，包括B淋巴細胞、T淋巴細胞以及一些蛋白分子的異常表達，本文將對其進行統(tǒng)一綜述。

原發(fā)性免疫性血小板減少癥;ITP;發(fā)病機制;研究進展

原發(fā)性免疫性血小板減少癥(又名特發(fā)性血小板減少性紫癜)是一種由于外周血血小板減少而引起的以皮膚、粘膜、內(nèi)臟出血、血小板較少、骨髓巨核細胞成熟障礙為主要臨床表現(xiàn)的一種血液系統(tǒng)疾病，嚴重者可繼發(fā)腦出血，危急患者生命，目前免疫性血小板減少癥的發(fā)病率逐漸升高，因此深入探究其發(fā)病機制以探究新的治療方法顯得尤為重要。

ITP發(fā)病機制與多種機制有關(guān)，包括幽門螺旋桿菌感染、病毒感染、免疫異常等，近年研究表面其免疫異常占主導(dǎo)地位，本文將對免疫機制在原發(fā)性免疫性血小板減少癥中的作用進行統(tǒng)一綜述。

1 B淋巴細胞介導(dǎo)的免疫異常

傳統(tǒng)觀點認為ITP的發(fā)病機制與抗血小板抗體產(chǎn)生增多致血小板破壞增加有關(guān)，最早在1951年，有學(xué)者曾將ITP患者的血漿輸入正常人體內(nèi)，使受體血小板數(shù)出現(xiàn)一過性的下降，首次證明了血漿中的某種成分是引起ITP的主要原因。1982年，又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了ITP患者中血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合體的血小板特異性抗體增多，認為血小板特異性抗體產(chǎn)生增多引起的體液免疫異常是引起ITP發(fā)生發(fā)展的主要原因，因此，B淋巴細胞異常引起血小板特異性抗體增多進而導(dǎo)致血小板破化增多從而引起ITP的發(fā)病逐漸被大家所認識，并且認為ITP是一種自身免疫性疾病。隨著雜交瘤技術(shù)的問世，研究者們能夠利用單克隆抗體的特異性從而了解其識別的抗原，致使越來越多的血小板抗體被人們認識。約50%-60%的ITP患者血小板表面包被有 IgG型自身抗體，可識別血小板表面的1種或多種 GP，包括GPⅡb/Ⅲa、GP I b/Ⅸ、GP I a/II a、GPⅥ等，其中約75%的血小板抗原都位于血小板膜GP 1I b/lUa或GP I b/Ⅸ復(fù)合體上[1]。B細胞介導(dǎo)的免疫異常可能與以下因素有關(guān)：自然界中多種病原體抗原在空間構(gòu)象上與血小板糖蛋白抗原結(jié)構(gòu)相似，因此當病原體感染機體后，特異性B細胞產(chǎn)生的特異性抗體也會識別血小板糖蛋白抗原，從而引起了血小板的免疫損傷。

2 T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫異常

盡管已有多項研究證實了血小板特異性抗體產(chǎn)生增多與ITP的發(fā)病有關(guān)，但后來也有研究者發(fā)現(xiàn)有些患者體內(nèi)檢測不到血小板自身抗體，而有些患者雖然體內(nèi)存在血小板自身抗體，但是疾病仍能獲得緩解，提示著ITP的發(fā)病還與其他因素有關(guān)，隨后T細胞在ITP的發(fā)病中的作用越來越受到重視，并認為其在ITP的發(fā)病中占有主要地位。T淋巴細胞是機體重要的免疫調(diào)節(jié)細胞，根據(jù)是否表達CD4或CD8分子，可分為 CD4+T細胞和CD8+T細胞。其中CD4+T細胞能促進B細胞、T細胞等多種免疫細胞的增殖與分化，是參與調(diào)節(jié)細胞免疫和體液免疫的關(guān)鍵細胞，在ITP的發(fā)病機制中起著非常重要的作用。CD4+T細胞進一步可分化為TH1、TH2、TH17、Treg細胞等，TH1和TH2細胞的比例失衡在ITP發(fā)病中發(fā)揮了重要作用，在生理條件下，機體Thl/Th2細胞的免疫功能處于動態(tài)平衡，在不同因素的作用下，這種平衡被打破，機體就會趨向疾病狀態(tài)。ITP患者即存在著TH1細胞的優(yōu)勢偏移， Thl細胞在信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子信號誘導(dǎo)下，可分泌IFN-a、 IL-2和淋巴毒素等多種細胞因子，介導(dǎo)細胞免疫，TH1細胞的優(yōu)勢偏移引起細胞因子的異常從而介導(dǎo)ITP的發(fā)生[2]。調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，treg)是1995年由Sakaguchi 等首次提出的一類具有免疫抑制及調(diào)節(jié)作用的CD4+T淋巴細胞亞群，具有免疫抑制及免疫應(yīng)答低下的重要特征，對固有免疫及適應(yīng)性免疫均有抑制作用，被認為是具有免疫調(diào)節(jié)作用的關(guān)鍵淋巴細胞亞群，Treg細胞最早采用CD4、CD25 聯(lián)合標記，后來發(fā)現(xiàn)CD127-、Foxp3+標記treg細胞更準確，胡茂貴[3]等學(xué)者發(fā)現(xiàn)ITP患者中CD4+CD25+CD127-Treg 細胞水平下降，羅祖軍[4]等采用PCR法檢測了foxP3水平，發(fā)現(xiàn)ITP組foxP3水平顯著降低，這些都說明了調(diào)節(jié)性T細胞在ITP的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用。也有學(xué)者認為ITP的發(fā)生可能與Thl7/Treg細胞平衡被打破有關(guān)，即Th17細胞比例升高，treg細胞比例降低，很多學(xué)者確實證實了ITP患者存在著treg/Th17細胞的比例平衡。

3 免疫耐受分子異常

近年來，免疫耐受因子的異常引起免疫系統(tǒng)紊亂繼而引起ITP的發(fā)生發(fā)展越來越受到研究者的重視，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ITP的發(fā)病確實與一些介導(dǎo)免疫耐受的分子表達異常相關(guān)，這些受體主要包含了PD-1(程序性死亡分子-1)、CTLA-4(細胞毒性淋巴細胞相關(guān)抗原4)、Tim-3(T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子 3)，LAG-3(淋巴細胞活化基因-3)和BTLA(B和T淋巴細胞弱化子) 等。近期確實已有研究證實ITP病人血清可溶性PD-1和PD-L1表達水平較正常對照組明顯降低，提示該信號通路與疾病的相關(guān)性[5]，又有一部分學(xué)者證明了ITP患者中TIM-3的水平較健康對照組在的表達明顯下降，而且這些免疫耐受因子表達于多種細胞上，可能通過調(diào)節(jié)多種免疫細胞的功能和表達從而介導(dǎo)ITP的發(fā)生[6]。

4 結(jié)語

原發(fā)性免疫性血小板減少癥發(fā)病率逐年升高，目前的治療主要包括激素治療、丙種球蛋白以及免疫抑制劑，但對于一些難治性ITP患者以及一些復(fù)發(fā)的ITP患者上述治療效果不佳，因此深入探究ITP的發(fā)病機制力求找到新的治療方法顯得尤為重要，但目前ITP的發(fā)病機制仍不完全明確，有待更多的學(xué)者對其進行深入的探究。

(作者單位：1內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院;2包頭市中心醫(yī)院)

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[3]胡茂貴,蔡曉燕,朱薇波,吳競生.免疫性血小板減少性紫癜患者CD4～+CD25～(high)CD127～(dim)調(diào)節(jié)性T細胞檢測及其意義[J].血栓與止血學(xué) ,2012,(01)：14-16.

[4]羅祖軍,劉新海. 特發(fā)性血小板減少性紫癜患者調(diào)節(jié)性T細胞及Foxp3基因的檢測[J].實驗與檢驗醫(yī)學(xué),2009,(06)：589-590+594.

[5] Atesoglu EB,Tarkun P, Demirsoy ET, et al. Soluble programmed death 1 ( PD-1 ) is decreased in patients with immune thrombocytopenia (ITP)：potential involvement of PD-1 pathway in ITP immunopathogenesis[J].

[6]鐘雋,陳少華,張濤,郁志,盧育洪,楊力建,賴菁,李揚秋.ITP病人外周血中T細胞免疫抑制性受體Tim-3、LAG-3和BTLA的表達特點[J].中國免疫學(xué)雜志,2016,32(07)：1028-1030.[2017-08-01].