重組人血小板生成素在重型再生障礙性貧血患者中的應(yīng)用

姚春花

（長(zhǎng)春市人民醫(yī)院 血液腫瘤科,吉林 長(zhǎng)春 130051）

0 引言

血小板生成素（TPO）的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制：

TP0于1991年被發(fā)現(xiàn)，1994年被純化。TPO是血小板生成的主要調(diào)控因子，屬于一種糖蛋白，血循環(huán)中TPO由332個(gè)氨基酸殘基組成，可分為兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，氨基端結(jié)構(gòu)域與促紅細(xì)胞生成素高度同源，主要介導(dǎo)與受體的結(jié)合促進(jìn)血小板的生成；羧基端包含多個(gè)O連接及N連接的糖基側(cè)鏈，參與維持蛋白的穩(wěn)定[4]。

TPO在巨核細(xì)胞生成過(guò)程中有很大作用，其作用的分子機(jī)理及其生理功能的發(fā)揮是通過(guò)與靶細(xì)胞表面的TPO受體c-Mpl的結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的[5]。TPO不僅是促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖、分化、成熟和血小板產(chǎn)生的最主要調(diào)節(jié)因子，也是造血干細(xì)胞發(fā)育的重要調(diào)控者，在抑制早期祖細(xì)胞的凋亡、維持造血、祖細(xì)胞的長(zhǎng)期存活等方面發(fā)揮重要作用[6]。

重組人血小板生長(zhǎng)素(rhTPO)和TPO具有相同的氨基酸結(jié)構(gòu)，具有TPO完整而穩(wěn)定的生物學(xué)活性。李自健等[7]研究了TPO對(duì)MOTe細(xì)胞的影響，測(cè)定不同濃度的TPO對(duì)巨核細(xì)胞株MOTe作用24h、48h及72h的影響，作出增殖曲線，發(fā)現(xiàn)在24h、48h及72h，MOTe細(xì)胞的增殖率隨著TPO濃度增大而增大，TPO濃度達(dá)到256ng/ml時(shí)，MOTe細(xì)胞的增殖率達(dá)到最大，進(jìn)入平臺(tái)期。柴海霞等[8]研究了血小板生成素對(duì)小鼠骨髓有核細(xì)胞的細(xì)胞周期及骨髓干細(xì)胞增殖的影響，將昆明小鼠隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組腹腔注射TPO，對(duì)照組腹腔注射生理鹽水，每組分別于最后一次注射后6h，12h及168h收集骨髓有核細(xì)胞，檢測(cè)骨髓有核細(xì)胞的細(xì)胞周期及表達(dá)CD34+的抗原絕對(duì)數(shù)。研究顯示，TPO能促進(jìn)CD34 +細(xì)胞增加，且能促進(jìn)小鼠骨髓有核細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期。另有研究表明，應(yīng)用藥物增加循環(huán)中的TPO 水平, 可提升外周血小板水平[9]。在健康受試者，皮下注射rhTPO第3天巨核細(xì)胞出現(xiàn)倍增，第5天血小板開(kāi)始上升，第10～14天達(dá)到峰值，第28天回落至基線水平[10]。

重組人血小板生成素在重型再生障礙性貧血患者中的應(yīng)用：

1 重組人血小板生成素聯(lián)合免疫抑制劑治療

重組人血小板生成素用于重型再生障礙性貧血免疫抑制治療后，可加快血小板恢復(fù)，減少血小板輸注。張莉[11]等評(píng)價(jià)了重組人血小板生成素（rhTPO）對(duì)重型再生障礙性貧血（SAA）免疫抑制治療（IST）近期療效的影響。回顧性分析IST聯(lián)合rhTPO治療40例成人SAA患者，以同期單用標(biāo)準(zhǔn)IST方案的患者為對(duì)照組，結(jié)束全部ATG/ALG輸注后14d開(kāi)始予rhTPO（沈陽(yáng)三生制藥公司產(chǎn)品）15000 U，皮下注射，隔日1次，總計(jì)注射14次，共28d停藥。結(jié)果IST后3個(gè)月，rhTPO組患者血液學(xué)反應(yīng)率及良好血液學(xué)反應(yīng)率均明顯高于對(duì)照組。IST 后6 個(gè)月，rhTPO 組與對(duì)照組患者血液學(xué)反應(yīng)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但rhTPO組良好血液學(xué)反應(yīng)率高于對(duì)照組。rhTPO組患者脫離血小板輸注時(shí)間較對(duì)照組短，血小板輸注中位量也明顯低于對(duì)照組。兩組患者預(yù)期3年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HuaquanWang等[12]評(píng)價(jià)重組人血小板生成素（rhTPO）對(duì)接受免疫抑制治療（IST）的重型再生障礙性貧血（SAA）患者的造血恢復(fù)影響的研究，同樣顯示兩組總生存率無(wú)顯著差異，重組人血小板生成素能改善患者的血液學(xué)反應(yīng)，促進(jìn)骨髓恢復(fù)。周康[13]等比較不同重組人TPO(rhTPO)方案聯(lián)合免疫抑制劑治療重型再生障礙性貧血(SAA)的近期療效。回顧性分析接受一線免疫抑制治療(IST)成人SAA初診患者資料,對(duì)比分析18例IST聯(lián)合rhTPO每日1次(連續(xù)組)與43例IST聯(lián)合rhTPO隔日1次(間日組)患者的療效差異。結(jié)果，IST后3個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估，連續(xù)組與間日組患者總體血液學(xué)反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連續(xù)組IST后3個(gè)月良好血液學(xué)反應(yīng)率明顯高于間日組。rhTPO應(yīng)用后4周和8周兩組脫離紅細(xì)胞輸注率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而治療后8周脫離血小板輸注率連續(xù)組明顯高于間日組。每日連續(xù)應(yīng)用rhTPO治療并不增加不良反應(yīng)事件的發(fā)生。而評(píng)價(jià)聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制治療(IST)和重組人血小板生成素(rhTPO)對(duì)兒童重型再生障礙性貧血(SAA)的效果和安全性的研究[14]顯示：應(yīng)用rhTPO患兒未發(fā)生相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可以提高SAA患兒IST治療的近期療效，減輕輸血依賴，其安全性較好。

2 重組人血小板生成素用于重型再生障礙性貧血移植后

重組人血小板生成素可用于惡性血液病異基因造血干細(xì)胞移植后促進(jìn)骨髓重建，多項(xiàng)研究已證實(shí)，如苗瞄，吳德沛等[15]進(jìn)行了血小板生成素在異基因造血干細(xì)胞移植后促進(jìn)血小板植入的臨床研究，顯示可縮短血小板恢復(fù)時(shí)間，在移植后第7天開(kāi)始應(yīng)用是安全和有效的。Wang H，Huang M等[16]回顧分析了275例異基因造血干細(xì)胞移植患者，重組人血小板生成素對(duì)其預(yù)后的影響，整個(gè)隊(duì)列沒(méi)有差異，但對(duì)于骨髓增生異常綜合征及重型再生障礙性貧血患者，有明顯的生存優(yōu)勢(shì)。

3 rhTPO治療的不良反應(yīng)發(fā)生率低且較輕微，包括過(guò)敏樣反應(yīng)、乏力、頭暈、頭痛、肝功能異常、血栓形成、注射部位疼痛等，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件報(bào)道[17-18]

rhTPO是在利用基因重組技術(shù)由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提純制成的全長(zhǎng)糖基化血小板生成素,目前在國(guó)外沒(méi)有獲準(zhǔn)上市，故沒(méi)有國(guó)外rhTPO治療各種血小板減少癥的大宗病例報(bào)道。但國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究證實(shí)了其在多種血小板減少癥患者中的療效及安全性，相信在未來(lái)，有更廣闊的應(yīng)用前景。

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