糖尿病視網膜病變的發病機制研究進展

李芳 鄧玲

糖尿病視網膜病變的發病機制研究進展

李芳1鄧玲2

糖尿病是一種常見病和多發病，已成為全世界的威脅人類健康的疾病。每年約有數以百萬糖尿病患者因其并發癥而致殘或死亡，導致嚴重的社會和家庭負擔。糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最常見眼部微血管并發癥，也是致盲的重要眼病之一，已成為世人尤以關注的社會問題。但是目前關于糖尿病視網膜病變的發病機制尚不明確，大多數學者認為糖尿病視網膜病變主要與多元醇代謝亢進、蛋白激酶C活化、非酶糖化反應、氧化還原異常等有關。文章主要通過MCP-1和VEGF與糖尿病視網膜病變的發病機制展開綜述，提出MCP-1和VEGF在糖尿病視網膜病變的發病機制上可能存在共同通路的觀點。

糖尿病視網膜病變；發病機制；MCP-1；VEGF

1 MCP-1與DR的發病機制

趨化因子（Chemokines）屬于小分子分泌性蛋白質。趨化因子根據末端氨基酸殘基位置可分為4個家族，分別是C-X-C，CC，C和CX3C。其中單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）屬于CC趨化因子家族，可由多種類型的細胞分泌，在人體內主要發揮趨化性、吞噬性和促進炎性因子合成等多種作用。MCP-1作為重要的炎性趨化因子之一，目前有研究支持，MCP-1參與了糖尿病視網膜病變的發病機制。

關于MCP-1引起DM的研究，目前有兩種說法，一種是單核細胞趨化蛋白-1從DR患者發病時起，其表達逐漸增加，說明炎癥反應由此就開始了。而當視網膜毛細血管開始出現缺血缺氧損傷時，單核細胞趨化蛋白-1開始了高表達，并趨化和激活單核或巨噬細胞，使其開始向著被損傷的位置發生定向的遷徙和聚集。當細胞到達病變處后，巨噬細胞開始釋放一系列的細胞因子，這些細胞因子，一方面促進相關細胞發生增生和聚集，加速疾病進程；另一方面可上調MCP-1的表達，進而加重疾病的發生與發展。MCP-1在DR發展過程中的作用是持續存在的，即DR發展實際上可以看作是一個持續的炎癥反應過程。

另一種是MCP-1通過誘導自身組織合成組織因子[1-2]，因為其具有前凝血酶原的功能，可通過自分泌的方式，由巨噬細胞發生。Jiang等[3]研究表明增殖性糖尿病視網膜病變（PDR）組患者與NPDR組和DM組患者比較，血清中MCP-1的水平顯著升高，據此認為，DR的發生可能與MCP-1因子有關，并且MCP-1的含量與DR的嚴重程度成正比。Nawaz和Van等[4]報道到，增殖性糖尿病視網膜病變（PDR）組患者與NPDR組和DM組患者比較，玻璃體液中MCP-1的水平顯著升高，據此提出，MCP-1參與了PDR的發病機制。Dong等[5]報道，DR組患者房水中MCP-1水平隨著DR病情進展其水平可逐漸增加，較DM組顯著升高。褚利群等[6]報道，早期監測糖尿病患者的MCP-1的水平對預防DR的發生有重要的臨床價值。

1.1 高血糖與MCP-1

高血糖狀態可以刺激SMC、EC合成并分泌MCP-1，葛欣聯[7]等研究發現，血糖水平和糖化血紅蛋白越高，血清和單核細胞中的MCP-1含量與越多，表明高血糖狀態越高越久，則MCP-1水平越高。Lee等研究發現，將內皮細胞放入葡萄糖和甘露醇培養液中分別培養一周后，通過檢測發現，MCP-1在葡萄糖培養液中的含量比甘露醇培養液中的含量明顯增加。高血糖狀態主要通過氧化應激反應，引起大量的高活性氧自由基的釋放，進而通過NF-KB途徑進一步激活一系列細胞因子，使MCP-1不斷的增加。

1.2 血管緊張素Ⅱ與MCP-1

Ang Ⅱ是一種血管活性物質，具有收縮血管和參與AS形成的作用，血管壁的炎性反應主要與高活性氧自由基、細胞因子、黏附分子的生成有關，尤其是與MCP-1的表達有關。DR患者由于長期處于高血糖狀態，RAS系統被激活，血糖越高，系統就越早被激活，導致循環系統中的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平增加。Kaur等研究發現，趨化炎性細胞向血管壁聚集，主要是因為AngⅡ可以通過轉錄因子刺激EC表達MCP-1增加。

1.3 氧化應激與MCP-1

氧化應激（ROS）是指在外界刺激下，氧化能力超過了機體有限的承受能力時，就容易出現調節失衡，導致組織的損傷和細胞的凋零。其中高血糖可以導致氧化應激的產生。ROS不僅可以通過激活MAPK途徑使MCP-1水平高表達，也可以通過PKC途徑加強高血糖對MCP-1的作用。有研究表明，DR患者循環系統血液中LDL被氧化成ox-LDL，ox-LDL促使EC損傷，從而啟動炎性反應，進而促使EC分泌MCP-1增加，促使血管發生病變。

1.4 炎性反應與MCP-1

NF-κB是炎性反應的調節因子之一，其可以通過激活MCP-1的基本表達轉錄，從而使MCP-1的表達水平增加。2型糖尿病患者血清中，炎性細胞因子含量升高，能刺激EC分泌更多的MCP-1。有研究報道，MCP-1是炎性反應早期的血管炎性反應因子，通過進行阻斷血管炎性反應因子MCP-1的治療，可以延緩微血管病變的發生[8]。

2 VEGF與DR的發病機制

VEGF能有效的促進血管內皮細胞的分裂，使血管內皮細胞不斷增殖，從而促進新生血管的形成[9-10]。有研究表明，DR患者血清中VEGF的水平隨著病變的加重而逐漸增加，并且具有顯著性差異，這提示VEGF在DR的發生、發展中起著重要作用，并且跟病情的嚴重程度密切相關[11-12]。在正常情況下，血清中VEGF在人體中處于低表達水平，就可以維持人體正常的血管生長和保持血管密度生理的穩定。但是在病理情況下，比如DR患者，常常有缺血和缺氧，血液中高糖基化終末產物、血管緊張素2升高等都會刺激VEGF的分泌增加[13]。

2.1 PKC與VEGF

DM患者內皮細胞功能障礙、血管滲透性增加、血管新生、基底膜增厚和細胞外基質的增厚都與PKC激活有關。VEGF可以特異性地作用于血管內皮細胞，破壞原有內皮細胞之間的連接，使基底膜松動，誘導視網膜新生血管生成[14]。PKC主要通過增加血管內皮生長因子（VEGF）的表達，從而促進DM的發生。持續高糖亦可激活PKC信號通路。

2.2 缺血、缺氧、AGEs與VEGF

缺血、缺氧、AGEs等可引起VEGF的分泌增多，主要由視網膜上皮細胞、內皮細胞和色素上皮細胞分泌[14]。同時VEGF一方面可以誘導血管黏附因子表達的增多，另一方面還能增加白細胞的黏附，進一步加重組織的缺血缺氧。VEGF也是一種特異性的血管滲漏因子，主要可增加視網膜的通透性，引起視網膜滲出、出血和黃斑水腫[15]。另外，VEGF促進有絲分裂的作用很強，誘導血管內皮細胞增殖和遷移，使血-視網膜屏障遭到破壞，造成視網膜上微血管的形成，最終導致黃斑發生水腫或囊樣水腫[16-17]。

研究表明，DM患者的血清及玻璃體腔中VEGF和MCP-1的表達均上調[18-19]。給予玻璃體腔抗VEGF治療后，PDR患者VEGF及MCP-1的表達均減少，說明抗VEGF藥物不僅能作用于VEGF，也能作用于MCP-1，也說明VEGF和MCP-1在DM的發病機制上可能存在共同通路[20]。目前關于糖尿病視網膜病變患者的發病機制尚不明確，VEGF和MCP-1在形成糖尿病視網膜病變的發病機制中兩者之間的關系可能成為新的研究要點，VEGF和MCP-1具體的關系有待進一步研究。

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Progress in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy

LI Fang1DENG Ling2
1 Department of Ophthalmology, Xiangyang No.1 People’s Hospital, Hubei University of Medicine, Xiangyang Hubei 441000,China; 2 Department of Ophthalmology, Jinzhou Medical University of Hubei University of Medicine of Postgraduate Training Base, Xiangyang Hubei 441000, China

Diabetes is a common and frequently-occurring disease, it has become a worldwide threat to human health. Each year, millions of diabetes patients result in serious social and family burden because of their complications and disability or death. Diabetic retinopathy (DR) is the most common ocular microvascular complications of diabetes, and is also one of the important blinding eye diseases. It has become a social problem and gets the world’s attention. However, the pathogenesis of diabetic retinopathy is not clear, most scholars believe that diabetic retinopathy is mainly related to polyol metabolism hyperactivity, protein kinase C activation, nonenzymatic saccharification reaction, redox abnormalities and so on. The literature reviews the pathogenesis of diabetic retinopathy through MCP-1 and VEGF,proposes that the MCP-1 and VEGF may have a common pathway with the pathogenesis of diabetic retinopathy.

diabetic retinopathy; pathogenesis; MCP-1; VEGF

R587

A

1674-9308（2017）29-0060-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．29．031

1 湖北醫藥學院附屬襄陽市第一人民醫院眼科，湖北 襄陽441000；2 錦州醫科大學湖

北醫藥學院研究生培養基地眼科，湖北 襄陽 441000

醫學論文的寫作模式

醫學論文內容千差萬別，但寫作有一定模式，一篇完整的醫學論文的主體項目應包括：（1）文題；（2）作者署名；（3）摘要；（4）關鍵詞；（5）引言（由此起才進入論文正文）；（6）材料和方法（或改為臨床資料分析）；（7）結果；（8）討論；（9）參考文獻。論著、綜述、講座等一般不宜超過5 000字。多年來中外文期刊對論著文章的結構已形成了通用模式，正文內容主要由引言（Introduction）、材料和方法（Materials and Methods）、結果（Results）和（and）討論（Discussion）等部分組成，英文簡稱為IMRAD。此模式并非一成不變，可根據其具體情況改動。