預防性抗生素治療對急性缺血性卒中病人肺炎發病率的影響

陳曉彬

預防性抗生素治療對急性缺血性卒中病人肺炎發病率的影響

陳曉彬

目的 前瞻性研究預防性抗生素治療對急性缺血腦性卒中病人卒中相關性肺炎(SAP)發病率的影響。 方法 以我院收治的73例急性缺血性腦卒中病人為對象，于卒中后36 h內隨機給予預防性頭孢曲松(1.0 g每日1次)治療(n=35)或安慰劑治療(n=38)連續5 d，比較兩組SAP發病率的差異，比較兩組外周血C反應蛋白(CRP)、CD4+T細胞及IL-10水平的差異，探討預防性頭孢曲松治療影響SAP發病率的可能機制。結果 卒中后7 d和14 d，頭孢曲松組SAP發病率顯著低于安慰劑組(P<0.05)，3 d和7 d CRP水平亦顯著低于安慰劑組(P<0.05)。兩組CD4+T細胞水平及IL-10水平無統計學意義(P>0.05)，但卒中后3 d頭孢曲松組SAP亞組IL-10水平顯著高于未感染組(P<0.05)。 結論 預防性抗生素治療可以降低急性缺血性腦卒中病人SAP的發病率，可能對遠期預后有益，IL-10水平升高可能提示預防性抗生素治療無效。

卒中；性肺炎；抗生素；頭孢曲松；C反應蛋白；CD4+T細胞

卒中相關性感染是急性腦卒中的常見并發癥之一[1]，一般指卒中起病后7 d內發生的感染。75%的卒中相關性感染發生在入院后的前3 d內，包括呼吸系統感染、泌尿系感染、感染性心內膜炎及敗血癥等，其中卒中相關性肺炎(SAP)發病率最高，病原多為細菌。SAP的發生可加重神經功能缺損、嚴重影響腦卒中病人的預后，并導致死亡率升高[2]。卒中后意識障礙或吞咽障礙病人存在誤吸是SAP最重要的病因之一[3]。如何降低SAP發病率一直是研究的熱點及難點。卒中后預防性抗生素治療(PAT)是主要的干預手段之一，但PAT能否降低SAP的發生率一直具有爭議。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以我院2007年3月—2009年3月收治的73例急性缺血性腦卒中病人為研究對象，入選標準：腦卒中起病后6 h～36 h入院；大腦中動脈供血區缺血性卒中(頭顱CT/MRI平掃診斷)；年齡≥65歲；NIHSS評分≥12分；GCS評分3分～8分；起病2周內保持45度半臥位；起病24 h內留置胃管。排除標準：腔隙性腦梗死；合并顱內出血的缺血性卒中；入院時合并感染的臨床表現；起病前48 h內曾使用抗生素治療；起病前30 d內曾使用免疫抑制劑治療；存在使用頭孢曲松治療的禁忌癥；明顯營養不良。

1.2 研究方法 所有研究對象除給予腦梗死標準治療(中國腦血管病防治指南)外，于卒中起病后36 h內隨機給予頭孢曲松鈉(1.0 g每日1次，羅氏芬，瑞士羅氏公司)或安慰劑(維生素C 1.0 g每日1次)連續治療5 d，比較兩組SAP發病率的差異。

1.3 SAP診斷標準 胸部X線檢查提示新出現或進展性肺部浸潤性病變合并以下之一者：①發熱>38℃；②近期出現咳嗽、咳痰或原有呼吸道癥狀加重，并出現膿痰，伴或不伴胸痛；③肺部實變體征和(或)濕性啰音；④外周血白細胞計數>10×109/L，伴或不伴核左移。

1.4 檢測指標 于卒中發病后1 d、3 d、7 d、14 d測定病人外周血C反應蛋白，特定蛋白分析儀，購自美國Beckman公司，CD4+T細胞(流式細胞術，鼠抗人CD3單克隆抗體、鼠抗人CD4單克隆抗體、FACSCalibur流式細胞儀，均購自美國Becton Dickinson公司)及IL-10水平(ELISA法，試劑盒購自武漢博士德公司)，比較頭孢曲松組與安慰劑組的差異。若研究對象并發SAP，則頭孢曲松組繼續給予頭孢曲松(1.0 g每日2次)，安慰劑組給予左氧氟沙星(0.2 g每日2次)，若出現耐藥情況，則停用頭孢曲松或左氧氟沙星，并根據藥敏試驗或經驗換用其他抗生素。

1.5 統計學處理 采用χ2檢驗比較兩組間SAP發病率，采用t檢驗比較CRP、CD4+T細胞及IL-10水平，采用SPSS 12.0軟件分析數據。P<0.05認為有統計學意義。

2 結 果

頭孢曲松組與安慰劑組相比，頭孢曲松組卒中后7 d和14 d的SAP發病率分別為11.4%和14.3%，均顯著低于安慰劑組的36.8%和39.5%(P=0.012和P=0.016)。詳見圖1。

卒中后3 d和7 d頭孢曲松組外周血CRP水平分別為24.7 mg/L和30.7 mg/L，均顯著低于安慰劑組的33.8 mg/L和56.4 mg/L(P=0.045和P<0.001)。詳見圖2。

兩組CD4+T細胞水平及IL-10水平均無統計學意義(見圖3、圖4)。但卒中后3 d頭孢曲松組IL-10水平SAP亞組(n=3)為17.3 pg/mL，顯著高于未感染亞組(n=32)7.9 pg/mL(P=0.024)。

注： *P=0.012 * P=0.016。

圖1 卒中后不同時間病人SAP發病率

注：∮P=0.045 § P<0.001。

圖2 卒中后不同時間病人外周血CRP水平

圖3 卒中后不同時間病人外周血CD4+T細胞水平

圖4 卒中后不同時間病人外周血IL-10水平

3 討 論

卒中病人的預后與各種并發癥的發生有關，卒中相關性感染是卒中最常見的并發癥之一。在所有卒中相關性感染中，以SAP發病率 (7%～22%)最高，是導致卒中病人遠期愈后差及死亡率升高最主要的原因之一[2]。本研究發現，在卒中后7 d，兩組SAP發生率達24.7%。如何降低SAP的發病率是一直研究的熱點和難點。

卒中后PAT的使用是否有益一直存在爭議。研究PAT的臨床隨機對照試驗(ESPIAS研究)發現，卒中后24 h內開始預防性給予左氧氟沙星500 mg/d并連續3 d，不能降低卒中后感染發病率，亦不能改善病人的遠期預后[4]。另一個臨床隨機對照試驗(PANTHERIS研究)卻發現，缺血性卒中早期莫西沙星400 mg/d預防性治療5 d可有效降低病人感染的發生率[5]。一項以小鼠建立的大腦中動脈缺血卒中模型也發現，預防性使用莫西沙星可以減少感染的發生率并降低死亡率[6]。

本研究發現，缺血性卒中后早期開始預防性使用頭孢曲松治療并持續5 d，可顯著降低7 d和14 d的SAP發病率(見圖1)，卒中后2 d～7 d SAP發病率顯著升高[5]，頭孢曲松治療持續5 d可有效覆蓋SAP高發階段，比較卒中后7 d和14 d的SAP發病率避免了治療延遲SAP發病的可能所造成的誤差。②頭孢曲松為β內酰胺酶高度穩定的廣譜抗生素，對革蘭氏陰性桿菌及陽性球菌均具有強大抗菌活性，并對厭氧菌具有較強的抗菌活性，因而有效防治院內獲得性感染及與誤吸相關的厭氧菌感染。此外，預防性頭孢曲松治療可以降低卒中后3 d和7 d的血清CRP水平(見圖2)，提示PAT可降低卒中后炎癥反應水平。CRP是感染的急性時相蛋白，反應迅速，常在炎癥發生的6 h～8 h內升高，是感染早期診斷的指標[7]。CRP半衰期僅5 h～7 h，CRP的快速下降反映了抗生素治療有效[8]。而CRP水平升高是遠期預后差的獨立危險因素[9]。這些研究進一步提示PAT可能對缺血性卒中病人有益。但本研究未采用雙盲方法，因此科學性及客觀性受到一定限制，本研究未探討預防性抗生素治療對卒中死亡率及神經功能愈后的影響，也未觀察對細菌耐藥性的影響，因此該結果具有一定局限性。

SAP的發病機制尚不完全明確。傳統觀點認為，SAP的病因包括誤吸、吞咽困難、球麻痹及臥床等。但最近的實驗室及臨床研究均提示，急性缺血性卒中后數小時可出現淋巴結及外周血淋巴細胞迅速凋亡，T細胞、Th細胞及CTL細胞凋亡增加，細胞免疫功能低下，其中合并感染的病人T細胞、Th細胞及CTL細胞下降更為顯著[10-11]。另外，卒中后早期外周血IL-10等抗炎因子濃度升高，并于卒中后3 d～7 d達到高峰，導致單核細胞失活，抗原呈功能下降，促炎細胞因子釋放受到抑制，機體免疫功能進一步降低[12]。上述研究提示，SAP的發生與卒中后免疫抑制狀態有關。

預防性頭孢曲松治療降低卒中后SAP發病率是否與頭孢曲松促使卒中后免疫抑制狀態緩解有關，頭孢曲松組與安慰劑組CD4+T細胞計數及IL-10水平在卒中后的多個時間點上均無統計學意義，提示頭孢曲松對卒中后免疫抑制狀態無顯著影響。頭孢曲松組第3天SAP亞組IL-10水平顯著高于未感染亞組，提示IL-10水平升高可能提示預防性抗生素治療無效，但由于該亞組樣本量小，不能排除偶然升高可能，故需進一步研究證實。預防性抗生素治療可能降低急性缺血性腦卒中病人SAP的發病率，值得進一步深入研究。

[1] Vargas M，Horcajada JP，Obach V，et al. Clinical consequences of infection in patients with acute stroke： is it prime time for further antibiotic trials?[J]. Stroke，2006，37： 461-465.

[2] Bae HJ，Yoon DS，Lee J，et al. In-hospital medical complications and long-term mortality after ischemic stroke[J]. Stroke，2005，36： 2441-2445.

[3] 王雪貞.急性腦卒中患者吞咽困難和吸入的篩查[J]. 神經損傷與功能重建，2007(1)： 59-61.

[4] Chamorro A，Horcajada JP，Obach V，et al. The early systemic prophylaxis of infection after stroke study： a randomized clinical trial[J]. Stroke，2005，36： 1495-1500.

[5] Harms H，Prass K，Meisel C，et al. Preventive antibacterial therapy in acute ischemic stroke： a randomized controlled trial[J]. PLoS One，2008，3： e2158.

[6] Meisel C，Prass K，Braun J，et al. Preventive antibacterial treatment improves the general medical and neurological outcome in a mouse model of stroke[J]. Stroke，2004，35： 2-6.

[7] Almirall J，Bolibar I，Toran P，et al. Contribution of C-reactive protein to the diagnosis and assessment of severity of community-acquired pneumonia[J]. Chest，2004，125： 1335-1342.

[8] Rausch S，Flammang M，Haas N，et al. C-reactive protein to initiate or withhold antibiotics in acute respiratory tract infections in adults，in primary care： review[J]. Bull Soc Sci Med Grand Duche Luxemb，2009，120：79-87.

[9] Diedler J，Sykora M，Hahn P，et al. C-reactive-protein levels associated with infection predict short and long-term outcome after supratentorial intracerebral hemorrhage[J]. Cerebrovasc Dis，2009，27： 272-279.

[10] Vogelgesang A，Grunwald U，Langner S，et al. Analysis of lymphocyte subsets in patients with stroke and their influence on infection after stroke[J]. Stroke，2008，39： 237-241.

[11] Urra X，Cervera A，Villamor N，et al. Harms and benefits of lymphocyte subpopulations in patients with acute stroke[J]. Neuroscience，2009，158： 1174-1183.

[12] Chamorro A，Amaro S，Vargas M，et al. Interleukin 10，monocytes and increased risk of early infection in ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77： 1279-1281.

(本文編輯王雅潔)

上海市浦東醫院(上海 201208)，E-mail：1078101078@qq.com

引用信息： 陳曉彬.預防性抗生素治療對急性缺血性卒中病人肺炎發病率的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14(24)：2964-2966.

R743.3 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.24.039

1672-1349(2016)24-2964-03

2016-06-27)