天麻舒心方對SHR左心室舒張功能損傷的保護研究

潘立敏，王 洋，劉 坤，尹倚艱，徐貴成

天麻舒心方對SHR左心室舒張功能損傷的保護研究

潘立敏，王 洋，劉 坤，尹倚艱，徐貴成

目的 探討天麻舒心方對自發性高血壓大鼠(SHR)降壓及左心室舒張功能損傷的保護作用。方法 50只SHR大鼠隨機分為天麻舒心方高、中、低劑量組及陽性藥對照組、模型組，并以 10只Wistar大鼠作為正常對照。分別給予不同劑量天麻舒心浸膏、氯沙坦片混懸液、蒸餾水。每2周測量血壓心率；18周后應用心導管術觀測左室舒張末壓(LVEDP)、左室壓力最大下降速度(-dp/dtmax)。結果 給藥后，各治療組血壓均顯著低于模型組(P<0.01)，心率無統計學意義。模型組LVEDP顯著上升(P<0.01)，-dp/dtmax絕對值顯著下降(P<0.01)，與之相比，西藥組與中藥各劑量組的LVEDP下降，-dp/dtmax絕對值上升，具有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。結論 SHR左心室舒張功能損傷以LVEDP上升，-dp/dtmax絕對值下降為特點，天麻舒心方有效降壓，同時對SHR左室舒張功能損傷具有保護作用。

高血壓；天麻舒心方；左心室舒張功能損傷；自發性高血壓大鼠；中醫藥

高血壓不僅是一種以動脈血壓升高為特點的疾病，更是心腦血管疾病的主要危險因素，而左心室肥厚是其最常見的心臟損害，早期主要表現為舒張功能不全，可逐漸發展至舒張性心力衰竭、收縮性心力衰竭，甚至全心衰竭，嚴重危害人民健康，有效控制血壓及早期干預靶器官損害一直是高血壓研究的熱點。天麻舒心方由天麻、水蛭、赤芍、牛膝等藥物組成，具有平肝益腎、滋陰潛陽、活血通絡之功效，適用于高血壓陰虛陽亢、血瘀絡阻證病人。本研究觀察天麻舒心方對自發性高血壓大鼠(SHR)的降壓療效及左心室舒張功能損傷的保護作用。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 SHR 50只，Wistar大鼠10只，雄性，鼠齡14周，動物級別：二級，許可證號：SCXK(京)2012-0001。均購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，購置后于中國中醫科學院廣安門醫院動物中心飼養，該中心環境設施符合二級動物(清潔動物CL)標準。動物室內溫度(18 ℃～22 ℃)、濕度(50%～60%)、光照和通風條件均符合規定標準。

1.2 實驗藥物 天麻舒心浸膏液，中國中醫科學院廣安門醫院制劑室生產。氯沙坦鉀片，杭州默沙東制藥有限公司生產，批準文號：H20030654，研磨后用無菌蒸餾水配制為混懸液使用。

1.3 主要儀器 動物無創血壓測量系統(成都泰盟科技有限公司，型號：BP-6)，生理信號采集處理系統(成都儀器廠，批號：02886956036)。

1.4 分組及給藥 50只SHR按體重、血壓水平分層后隨機分為天麻舒心方高、中、低劑量組，分別予天麻舒心浸膏液11.592 g/(kg·d)、5.796 g/(kg·d)、2.898 g/(kg·d)，相當于成人用生藥量的28倍、14倍、7倍。陽性對照組予氯沙坦鉀混懸液17.5 mg/(kg·d)、模型對照組(同體積蒸餾水)。10只Wistar大鼠作為正常對照組(予同體積蒸餾水)。灌胃給藥，每日一次。共18周。

1.5 觀察指標

1.5.1 鼠尾動脈收縮壓和心率 實驗前及此后每2周測量1次清醒時大鼠尾動脈收縮壓和心率。測量前將動物置于動物無創血壓測量箱內，加溫15 min，待尾動脈充分擴張后將鼠尾套入尾袖中，動物安靜后充氣，阻斷尾動脈搏動，待圖像平穩后勻速放氣，測量收縮壓及心率，重復測量3次取平均值。

1.5.2 大鼠左室舒張功能 灌胃18周后，將大鼠仰臥位固定，用1%戊巴比妥鈉麻醉，在頸部正中部位做一1 cm手術切口，并逐層分離出右側頸動脈1 cm，近心端與遠心端各穿一根手術縫合線，結扎遠心端使血管充盈后，再將近心端用動脈夾夾閉，然后在靠近遠心端結扎處剪一切口，再將充滿100 U/125 mL肝素的無作用力與反作用力抵消的大鼠專用心室導管插入血管內0.5 cm，將近心端打一活結固定插管，松開動脈夾確定儀器零點后測量動脈壓，之后再將插管迅速插入左心室，根據波形大小情況將插管前段固定在心室正中央的位置后測量心室內壓，根據圖像進行多點分析，得出左室舒張末壓(LVEDP)和左室壓力下降最大速率(-dp/dtmax)平均值。

2 結 果

2.1 對血壓的影響 給藥前，模型組血壓高于正常組(P<0.01)，說明高血壓模型確立。在無給藥物干預環境下，SHR血壓水平隨鼠齡增加呈上升趨勢。給藥2周后，西藥組、天麻舒心高劑量組、中劑量組血壓均顯著低于模型組(P<0.01)，14周后，各天麻舒心組及西藥組血壓均顯著低于模型組(P<0.01)；SHR血壓水平隨鼠齡增加而上升，西藥氯沙坦鉀片可明顯扭轉這種趨勢，天麻舒心各組血壓雖有所上升，但上升幅度明顯低于模型組，以高劑量組及中劑量組效果更為明顯。天麻舒心方對SHR血壓具有控制作用。詳見表1、圖1。

表1 天麻舒心方對SHR大鼠血壓的影響(±s) mmHg

圖1 SHR大鼠血壓變化及天麻舒心方的干預效果

2.2 對心率的影響 給藥前及整個給藥周期，相對于正常組、模型組心率無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 天麻舒心方對SHR大鼠心率的影響(±s) 次/min

2.3 對左心室舒張功能的影響 模型對照組LVEDP較正常對照組及各治療組顯著上升(P<0.01)，-dp/dtmax絕對值較其他各組顯著下降(P<0.01)，而西藥組與天麻舒心各劑量組LVEDP下降，-dp/dtmax絕對值上升，與模型組相比有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。詳見表3。

高血壓大鼠確實出現了左心室舒張功能損傷，并且其特點可量化表現為LVEDP的增高及-dp/dtmax絕對值的降低，天麻舒心方有效改善LVEDP及-dp/dtmax，對高血壓左心室舒張功能損傷具有保護作用。

表3 天麻舒心方對SHR大鼠左心室舒張功能相關指標的影響(±s)

3 討 論

最新公布報告顯示，心血管病死亡率仍居疾病死亡構成比首位[1]，而高血壓是心血管病最重要的危險因素，心臟是高血壓病理生理作用的主要靶器官。在高血壓心臟損害由最初的心室重構發展至心衰的進程中，左心室發生系列改變，首先是向心性重構，繼而左室肥厚，在左室幾何構型出現異常的同時，左室舒張功能發生改變，包括松弛的改變和充盈的改變[2-4]。這些改變是在血流動力學因素和神經體液因子等多方面綜合作用的結果，包括血壓的升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的過度激活，兒茶酚胺類物質及生長因子的刺激，血液黏滯度的增高，大動脈的順應性下降等。

長期高血壓導致的RAAS過度激活是在各種神經、體液、激素因素中，對左心室肥厚形成最強力的影響因素。AngⅡ是RAAS中主要效應物質，通過與AT1受體結合，產生多種生物學效應，除了引起血管收縮血壓升高之外，還能促進心肌細胞內鈣離子從肌漿網內釋出和改變細胞膜上慢鈣通道的通透性，增加鈣離子內流，導致細胞內鈣超載，影響心臟舒張功能；另外可促進心肌蛋白質合成，促進心肌細胞增生、肥大，使心室壁增厚，管腔縮小，對心臟的舒張功能造成損傷[5]。

心導管檢查是評價心室功能的金標準，是現階段評價動物實驗中左心室舒張功能最可靠的方法，LVEDP和-dp/dtmax是其主要檢測指標。LVEDP即左心室舒張末壓，是心臟在舒張晚期，左室充盈即將結束時所具有的壓力，主要反映左心室的順應性，-dp/dtmax為等容舒張期左心室壓力下降最大速率，主要反映左心室主動弛緩功能，即心室的順應性。本研究選用SHR為模型進行實驗，給藥18周后模型對照組的LVEDP及-dp/dtmax絕對值具有顯著的變化，這種改變表明左心室順應性減少或僵硬度增加，證實SHR隨著血壓升高的不斷刺激，造成左心室舒張功能的損傷，而損傷的特點可量化表現為LVEDP的增高及-dp/dtmax絕對值的降低。

對高血壓舒張性心力衰竭目前無較為有效的治療措施，其治療主要是病因治療，控制血壓和逆轉左室肥厚，改善舒張功能是舒張性心衰治療的主要方法。目前西醫以病因治療及阻斷神經內分泌激素對心臟的影響為主，氯沙坦鉀片乃其代表藥之一[6-7]。

祖國醫學中雖無高血壓及左心室舒張功能損傷之名，但從“眩暈”“頭痛”“胸痹心痛”“水腫”“痰飲”等角度多有論述。情志過激，急躁易怒，致使肝之升發太過，肝陽上亢；或勞倦過度，房事不節，內耗精血，致使腎之陰精虧虛，而成陰虛陽亢之勢；或肝郁不舒，氣滯血瘀；或陰精不足，脈絡失養，脈道失充，津不載血，皆可致心血瘀阻；肝腎陰虛，肝陽獨亢，灼血成瘀。另外，高血壓病人病程較長，也符合“久病入絡”“久病多瘀”的觀點。心主血脈，瘀血阻滯，則心脈失養，心絡增生，發而胸悶氣短。陰虛陽亢，瘀血阻絡是高血壓病發展的必然趨勢，是引起左室舒張功能損害的基本病理變化，我們既往調查證實血瘀貫穿于高血壓病始終[8]。在辨證論治基礎上以活血化瘀治療高血壓病較單純的辨證論治在降低血壓、改善癥狀、改善血液流變學及D-Ⅱ聚體等方面，更具有優勢[9]。故辨證論治基礎上參以活血化瘀治療高血壓是中醫藥治療高血壓病和早期干預其靶器官的重要治則與治法，亦是中醫治未病的良好體現。

天麻舒心方(曾用名降壓舒心膠囊)由天麻、水蛭、赤芍、牛膝等藥物組成，其中天麻熄風止痙，平抑肝陽；水蛭可破血通經、逐瘀消癥；赤芍清熱涼血，化瘀止痛；牛膝補益肝腎，活血化瘀；諸藥合用，具有滋陰潛陽，活血通絡之效。天麻舒心方具有明確的降壓作用，且可逆轉2腎1夾型高血壓大鼠左室肥厚[10]，對自發性高血壓大鼠頸動脈重構具有改善作用[11]，臨床服用本方4～6個月，對高血壓所致左心室肥厚有所逆轉[12]。

本研究中，天麻舒心方顯示了明確的減緩血壓增長的趨勢，且治療后各組LVEDP增高及-dp/dtmax絕對值降低，說明天麻舒心方有效改善LVEDP及-dp/dtmax，對高血壓左心室舒張功能損傷具有保護作用。天麻舒心方對血漿腎素、AngⅠ、AngⅡ、醛固酮、內皮素等具有不同程度的改善[13]，提示其降低血壓、改善左心室舒張功能與干預RAAS、改善內皮功能等等有關。中藥成分復雜，往往從多途徑多靶點干預疾病的發展，故其對RAAS的具體干預靶點以及作用機制，以及其他神經內分泌環節的干預作用仍待進一步研究。

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(本文編輯王雅潔)

Protection of Tianma Shuxin Granule on Left Ventricular Diastolic Dysfunction in Spontaneous Hypertensive Rats

Pan Limin ，Wang Yang， Liu Kun， Yin Yijian， Xu Guicheng

Guang’anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China

Xu Guicheng

Objective To investigate the effects of Tianma Shuxin granule (TSG) on blood pressure (BP) and left ventricular diastolic dysfunction in spontaneous hypertensive rats (SHR).Methods Fifty SHR were randomly divided into five groups:TSG groups (low dosage， medium dosage and high dosage group) treated with TSG extract， positive control group and model group treated with losartan potassium tablets suspension and distilled water， respectively. The systolic caudal arterial pressure and heart rate were measured.After 18 weeks，the left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) ，maximal rate of the decrease of left ventricular pressure(-dp/dtmax)were measured. Results Compared with the model group， the blood pressure was decreased significantly in all treated groups(P<0.01)，but the heart rate had no difference. In model control group， LVEDP increased significantly (P<0.01)， -dp/dtmax absolute value decreased significantly (P<0.01). But the LVEDP was decreased，-dp/dtmax absolute value was raised in the positive control group and TSG groups， and there was a significant difference compared with the model group (P<0.05 or P<0.01).Conclusion Left ventricular diastolic dysfunction in SHR was characterized as the LVEDP increased， the absolute value of -dp/dtmax decreased. TSG had markedly effect in lowering blood pressure， improving the left ventricular dysfunction in SHR.

hypertension；Tianma Shuxin granule； left ventricular diastolic dysfunction；spontaneous hypertensive rats； traditional Chinese medicine

北京市自然基金(No.7122155)；廣安門醫院新藥基金資助項目(No.2006Y-8002)；北京市中醫藥+病+藥研究項目(No.CYX2014-11)

中國中醫科學院廣安門醫院(北京 100053)

徐貴成，E-mail：Xuguicheng 8005@126.com

R544.1 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.24.011

1672-1349(2016)24-2887-04

2016-08-09)

引用信息： 潘立敏，王洋，劉坤，等.天麻舒心方對SHR左心室舒張功能損傷的保護研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14(24)：2887-2890.