近紅外光譜技術在藥品質量控制中的應用與研究進展Δ

黃 潔，單 敏，王苑桃，陳德妙（西安市食品藥品檢驗所，西安 710054）

近紅外光譜技術在藥品質量控制中的應用與研究進展Δ

黃 潔＊，單 敏，王苑桃，陳德妙（西安市食品藥品檢驗所，西安 710054）

目的：為借助近紅外光譜技術高效、全面地控制藥品質量提供參考。方法：查閱近年發表的近紅外光譜技術用于藥品質量控制的相關研究文獻，進行歸納、總結和綜述。結果與結論：近紅外光譜技術可廣泛用于藥品來源的質量控制（包括中藥材產地及品種、中藥飲片和藥品原輔料鑒別）、生產過程的質量控制（包括對中藥材有效成分的提取、純化、濃縮和藥品混合均勻度的監控）以及上市后監控（包括水分測定、真偽鑒別和非法添加檢測）。近紅外光譜技術具有操作簡便、無損、快速、無需試劑等優點，在藥品質量控制中的應用前景廣闊，但對于其普及應用的一些制約因素仍需加大研究投入、加以解決。

近紅外光譜技術；來源控制；過程控制；上市后監控；應用；研究

隨著人們對物質生活水平的要求越來越高，慢性病發病率逐年攀升。許多中老年人甚至部分年輕人需要每日服用藥物來維持正常的生活。近年來，重大藥品安全事件時有發生，如“齊二藥事件”“欣弗事件”“刺五加事件”“毒膠囊事件”“茯苓山藥片假藥事件”等，給制藥企業、經營單位以及監管部門敲響了警鐘，藥品的質量安全已經成為人們關注的焦點。而藥品質量控制是保證藥品安全、有效的基礎和前提[1]。藥品質量控制包括藥品來源（原材料）的質量控制、藥品生產過程的質量控制以及藥品上市后的監控[2-3]。要從整體上保證藥品質量，必須將來源控制、過程控制以及上市后監控結合起來，采用必要的檢測技術手段。

近紅外光譜是波長范圍在780～2 526 nm的電磁波，屬于分子光譜，在該波長范圍內主要是含氫基團產生的合頻及倍頻吸收。近紅外光譜技術是由Karl Norris在20世紀50年代發展起來并首先應用于農產品的一種快速檢測技術。近紅外光譜技術特點是在不破壞樣品的情況下快速測定其中的有效成分，雖然靈敏度相對較低，但其具有操作簡便、分析速度快、分析效率高、分析成本低、無污染、樣品不需預處理、重現性好、便于實現在線分析等優點。80年代我國開始開展近紅外光譜技術的研究及應用工作；90年代將近紅外光譜技術與化學計量學技術有機結合起來，實現各類樣品的定性與定量分析；迄今，近紅外光譜技術在我國已廣泛應用于食品、藥品、化妝品、生物醫學、農產品、化工、紡織等行業[4]。

近紅外光譜儀由光源系統、分光系統、樣品室、檢測器、控制和數據處理系統及記錄顯示系統組成[5]。其分析原理是用連續改變頻率的近紅外光照射樣品，由于樣品對不同頻率的近紅外光的選擇性吸收，通過樣品的近紅外光在某波長處減弱，可以反映物質的組分和結構信息，通過測定透射的光密度，即可確定該組分的含量。近紅外光譜技術是一種間接分析技術，可進行定性分析和定量分析。運用該技術時需在樣品的待測屬性值與近紅外光譜數據之間建立一個關聯模型，模型的建立需要一定數量的訓練集樣品，將待測樣品的近紅外光譜帶入模型中，確定樣品歸屬或獲得樣品的組分含量數值。如果樣品的組成相同，其光譜也相同，基于此，如果建立了分析模型，只要測得樣品的光譜數據，通過光譜數據與樣品數值之間的對應關系即可得到所需的待測組分數據。

目前，近紅外光譜技術已被越來越多地用于藥品的快速檢測及成分性質篩查。其適用范圍廣，對于中藥材、中藥飲片、中成藥以及化學藥品固體（粉末、片劑、顆粒劑）和液體劑型等的相關成分鑒別和測定均適用，亦能用于藥品中非法添加的快速檢測。筆者通過查閱近年發表的相關研究文獻，對近紅外光譜技術在藥品來源、生產過程控制及上市后監控中的應用及研究進展進行歸納、總結和綜述，旨在為借助該技術高效、全面地控制藥品質量提供參考。

1 來源控制

1.1 中藥材產地鑒別

中藥材講究道地性，不同生長環境種植的中藥材其有效成分含量參差不齊，治療作用也存在顯著差異。而許多不法商販為了經濟利益往往會以次充好。因此，鑒別中藥材的產地是其質量評價的關鍵手段之一。趙艷麗等[6]應用近紅外光譜技術對貴州、廣西及云南產地的70份藥用植物重樓進行鑒別，通過優化光譜的預處理方法，最終采用多元信號校正結合二階導數法和Norris平滑法對光譜進行預處理，通過譜段和化學計量學方法的優化，選擇最優譜段為7 135.33～4 007.35 cm－1，結合偏最小二乘法建立的判別模型能更準確地鑒別不同產地的重樓。顧玉琦等[7]采用近紅外漫反射光譜技術結合簇類獨立軟模式方法建立模型，對5個產地的鐵皮石斛進行了快速鑒別研究，通過比較不同的光譜預處理方法及譜段范圍，最終確定的光譜預處理方法為：平滑、一階導數和均值中心化組合，最優波長范圍為1 100～1 630 nm，所建模型合理，能夠成功進行鐵皮石斛產地的快速鑒別，為不同產地鐵皮石斛的鑒別提供了新的方法。史春香等[8]建立近紅外光譜判別模型鑒定不同產地黃芪藥材，考慮到藥材因產地、氣候、生長期、收貨季節及儲存條件等因素影響，含量及性質會有變化，故模型光譜庫應有足量的譜圖以對應藥材譜圖的變化，由11個不同產地的黃芪樣品共328批作為訓練集建立模型，每個產地選出5批樣品組成驗證集，采用一階導數法對光譜進行預處理，結合化學計量學方法處理后，所建立的模型合理，具有優良的鑒別分類功能。

1.2 中藥材品種鑒別

中藥材品種不同，其有效成分含量及營養價值也大不相同。選擇合適的藥材品種入藥，對于身體調理及疾病治療均能起到事半功倍的效果。劉星等[9]運用近紅外光譜技術鑒別了不同品種的薏仁，薏仁以顆粒小者品質較佳，一些商家受到利益驅動，改變薏仁形態，以薏仁粉代替薏仁，甚至以大充小來獲取利潤。該研究采集不同品種薏仁的近紅外光譜，結合化學計量學方法對薏仁種類進行鑒別。對光譜分別采用無監督學習算法主成分分析法（PCA）和有監督學習算法學習向量量化（LVQ）神經網絡、支持向量機（SVM）方法進行定性判別分析。結果，通過PCA法處理后不能區分大小薏仁粉，采用LVQ神經網絡法預測準確率為90.91%，而采用SVM法建立的模型預測準確率可以達到100%。將薏仁的近紅外光譜與SVM計量學方法結合能快速準確地鑒別薏仁的種類。高越等[10]通過近紅外漫反射光譜法成功鑒別爐貝、松貝、青貝、浙貝、伊貝母、平貝母、湖北貝母及貝母偽品東貝母、光慈姑、山慈姑等。運用聚類分析法將3種偽品與7種正品區分開，并運用褶合變換-可視化-相似系數分析法對7種正品貝母較好地進行了鑒別。

1.3 中藥飲片鑒別

中藥飲片是根據臨床需要，將中藥材經過適當炮制后，直接應用于臨床的中藥。炮制方法不同，其藥效和藥性也不同。朱建光等[11]收集到連翹生曬品、蒸曬品及煮曬品3種飲片共125份樣品進行粉碎、過篩，采集近紅外光譜圖建立定性模型。以錯判例數與性能指數（PI，Performance index）為指標篩選光譜的預處理方法。經過比較，以多元散射校正法加平滑法對光譜進行預處理，可以消除由于樣品狀態、雜散光、儀器響應等干擾因素引起近紅外光譜的基線漂移及光譜不重復現象。篩選建模譜段要包含待測成分的最大信息量，且要盡可能降低噪聲干擾，最終確定光譜的建模譜段為8 350.90～4 065.57 cm－1。采用三重交叉驗證方法考察模型的預測能力，建立的模型對已知驗證集樣品及未知樣品的預測精度均達到100%，能準確區分連翹的生曬品、蒸曬品及煮曬品。杜偉鋒等[12]運用近紅外光譜法鑒別浙貝母的鮮切飲片和硫熏飲片。浙貝母的加工方法主要為貝殼粉加工及鮮切加工。一些商家為了保存時間長、賣相好，采用硫磺熏蒸方法，然而硫磺熏蒸是國家明令禁止的。該研究共收集到186批浙貝母飲片，其中包括132批鮮切浙貝母飲片和54批硫熏浙貝母飲片。選取140批樣品作為校正集，21批鮮切樣品和15批硫熏樣品作為驗證集，剩下的10批樣品作為預測集。選擇光譜范圍為9 881.46～4 119.20 cm－1。光譜的預處理方法為多元散射校正法與不光滑處理法相結合。建立的近紅外光譜鑒別模型預測準確率達100%，可用于浙貝母飲片的快速鑒別。

1.4 藥品原輔料鑒別

藥品原輔料的質量安全是保證藥品安全、有效的前提條件。2010年出臺的《藥品生產質量管理規范》（GMP）要求“制藥企業應確保每個包裝內的藥用原輔料正確無誤”。制藥企業不但要對所生產的藥品進行檢驗，還要對購買來的原輔料進行檢測，給企業增加了工作量以及運作成本。建立一種簡便快捷、低投入、準確的檢測方法，可以減少企業的檢測成本及人員成本。李臣貴等[13]利用近紅外光譜法建立快速無損鑒別頭孢菌素類原料藥的方法。采用近紅外光譜儀不破壞包裝，用光纖探頭測定頭孢菌素類原料藥共8個品種104批次的近紅外光譜。運用一階導數加矢量歸一化法處理光譜，采用化學計量學方法對光譜進行預處理剔除異常數據；對建立模型的方法學進行考察，其準確性、專屬性和耐用性良好。孟昱等[14]采用近紅外漫反射光譜法對膠態二氧化硅、乳糖、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、滑石粉、聚乙二醇6 000等41種常用藥用輔料進行了快速鑒別，每個品種掃描6張光譜，共246張光譜，其中215張光譜用于建立模型，41張用于驗證模型。使用二階導數平滑處理方法，建立的模型能準確鑒別41種藥用輔料，鑒別準確度達100%。

2 過程控制

2.1 提取過程監控

提取是指采用適宜的溶劑將有效成分從藥材中分離出來，是保證中藥有效的關鍵工藝。判斷是否將有效成分最大限度地提取出來，即能否做到提取終點的正確快速判斷，直接關系到藥材的利用率。金葉等[15]采用近紅外光譜技術對血必凈注射液提取過程中的阿魏酸濃度和含固量進行測定。采用偏最小二乘法建立阿魏酸濃度和含固量的定量模型，在線監測川芎、丹參和當歸3種藥材的提取過程；使用移動塊標準偏差算法實現對提取終點的快速判斷，同時更新了模型方法，提高了模型的穩定性和預測精度。所建模型相關系數為0.986，預測結果與實測結果相關系數為0.967，都較高，預測相對偏差小。該模型可以快速檢測阿魏酸濃度和含固量，能快速判斷提取終點。陳晨等[16]運用近紅外光譜法對復方苦參注射液滲漉過程進行在線監控，通過滲漉操作將藥材中70%的有效成分提取出來；通過測定氧化槐果堿、氧化苦參堿、總糖和固體總量來判斷滲漉終點。滲漉過程24 h，每小時取樣1次，對5次滲漉過程取樣，共收集到120個樣本。將前4次滲漉得到的樣品作為校正集，第5次滲漉的得到的樣品作為驗證集。采用偏最小二乘法作為化學計量學方法，選擇建模譜段為6 572～5 388 cm－1，以相關系數及交叉驗證誤差均方根為指標，確定氧化槐果堿采用多重散射校正法處理，氧化苦參堿采用標準正則變換法處理，總糖和固體量采用多重散射校正法（MSC）和Savitzky-Golay平滑濾波法處理。所建模型能準確預測多種成分的含量。

2.2 純化過程監控

純化即精制或除雜，是生產過程的重要環節。中藥材經過提取操作將有效成分提取出來后，需要經過純化將主成分與雜質進行分離，原料藥對純度的要求亦較高。藥品純度的高低直接關系到藥品的療效和用藥風險大小，純度低、雜質多的藥品不良反應的發生率大大增高。魏惠珍等[17]將近紅外光譜法應用于白芍藥材提取物的純化工藝中，實現洗脫過程中對芍藥苷和芍藥內酯苷的檢測，以及對水除雜和醇除雜過程的分析。將白芍飲片用12倍量水回流，殘渣再用8倍水回流；合并2次提取液，濃縮后上大孔樹脂，先后用水和70%乙醇洗脫，共進行6次純化，得到55份水洗脫液和76份醇洗脫液，進行定性及定量分析。分別對水除雜和醇除雜過程進行主成分分析，采用一階導數+矢量歸一化法對光譜進行預處理，優選波數范圍。水除雜模型分析結果表明，流經吸附柱的雜質水溶液與雜質洗凈后的水溶液的近紅外光譜圖有明顯差異。醇除雜模型分析結果表明，近紅外光譜圖能夠反映流出液從水過渡到70%醇的變化趨勢。取76份醇洗脫液中的55份作為校正集，21份作為預測集，建立芍藥苷及芍藥內酯苷的定量模型。采用偏最小二乘法處理光譜，得到模型的相關系數值均＞0.992，預測均方差均＜0.18，可用于純化過程的全面監控。

2.3 濃縮過程監控

濃縮過程是中藥生產過程的關鍵環節之一，是中藥生產過程中耗時耗能較多卻又較難實現質量控制的工序。能否準確判斷濃縮終點直接影響后續的干燥和精制過程[18]。近紅外光譜技術作為一種能在線監測且快速便捷的檢測手段廣泛用于中藥濃縮過程終點的判斷，可以通過測定代表性指標的值來減少過長時間的濃縮造成成本的增加。金葉等[19]運用近紅外光譜技術通過測定蟾皮提取液濃縮過程中吲哚類生物堿等指標來判斷濃縮終點。采用偏最小二乘法建立密度、含水率、吲哚生物堿含量3個指標的近紅外光譜與實測值間的定量模型；以相關系數、主成分數、交叉驗證均方差及校正集均方差為指標優化建模參數。所建模型三指標的相關系數均達到0.988 9，預測相對偏差均＜10%，相對分析誤差＞3。該模型可以準確快速地測定密度、含水率、吲哚生物堿含量3個指標，從而準確判定濃縮終點。

2.4 混合均勻度監控

混合是藥物生產過程的重要環節，混合時間太長或太短都會影響藥品混合的均勻度，而藥品各成分之間是否混合均勻直接影響藥物的療效。丁海櫻等[20]利用近紅外光譜法在線監測不同配比赤芍和脫脂酸棗仁粉末的混合過程。建立標準光譜與粉末真實含量間的偏最小二乘法模型。確定多重散射校正法、一階導數法和Savitzky-Golay平滑濾波法為光譜預處理方法，建模譜段范圍為5 950～5 900 cm－1、6 750～6 700 cm－1和7 100～6 950 cm－1。所建模型的相關系數為0.999 0，校正集均方差、預測均方差、交叉驗證均方差分別為1.14、1.16和1.26。該模型可以用于在線監測混合過程中不同種類粉末的含量與混合均勻度。孔霽虹[21]采集了不同配比美洛西林鈉和舒巴坦鈉的近紅外光譜，建立兩者混合過程的近紅外光譜定量模型。選擇5點平滑濾波法（SG5）和標準正態變量變換法（SNV）作為光譜預處理方法，在全光譜范圍內建模，建立的模型具有較強的分析預測能力。同時，建立了美洛西林鈉與舒巴坦鈉的在線混合均勻度終點監測近紅外光譜模型、移動塊標準偏差法（MBSD）定性分析模型和舒巴坦鈉百分含量的定量分析模型，可用于兩者混合過程的在線監測。

3 上市后監控

3.1 水分測定

顆粒劑的水分測定是保持其性狀、藥效的重要因素。顆粒劑中引濕性強的有效成分、制備過程中具有引濕性的輔料（如淀粉、蔗糖等）、包裝儲存不當以及潮濕的氣候環境都會造成水分含量增加。而水分含量增加會引起藥品霉變，嚴重影響藥效甚至對患者造成危害。控制顆粒劑的水分是其上市后監測的指標之一。目前藥典的測定方法需要特定的試劑與儀器，適用于實驗室的檢測。而采用近紅外光譜法可以快速實時監測水分含量，更加方便省時。楊輝[22]將35批中成藥顆粒劑水分值作為校正集，15批作為驗證集，運用一階導數及偏最小二乘法處理近紅外光譜。35批校正集的交叉驗證均方差為1.08%，相關系數為0.967 2。15批驗證集的外部交叉驗證均方差為0.78%，平均相對偏差為6.6%。結果表明，運用該方法能快速、準確測定中成藥顆粒劑中水分的含量。另外，嚴格控制水分含量同樣也是保證凍干粉末制劑質量的關鍵。劉永梅等[23]建立注射用鹽酸頭孢甲肟水分近紅外定量分析模型。將收集到的34批注射用鹽酸頭孢甲肟水分含量作為校正集，19批作為驗證集。驗證集的相關系數為96.39%，校正集均方差為0.22%，驗證集均方差為0.26%。該模型可進行注射用鹽酸頭孢甲肟水分含量的快速測定。

3.2 真偽鑒別

隨著人們對藥品安全的關注，監管體系越來越健全，檢測技術日新月異。利用近紅外光譜快檢車系統將藥品的行政監督與技術監督結合起來，大大提高了假劣藥品的檢出率。楊小川等[24]利用近紅外光譜技術篩查真假感康片。掃描多批感康正品的近紅外光譜圖和偽品的光譜圖進行比較，發現兩者之間有較大的差異；并將感康片按照檢驗標準進行實驗室檢測，與近紅外掃描結果進行核對，證明所建立的感康近紅外光譜法能快速準確鑒別感康片的真偽。閔祺等[25]用近紅外光譜儀掃描了正、偽品地奧心血康膠囊的光譜，通過布魯克公司近紅外數據分析軟件（OPUS）對正、偽品光譜進行比較，發現兩者的光譜圖不匹配；并用實驗室的方法進行了確認，表明該方法可以用于鑒別真偽地奧心血康膠囊。

3.3 非法添加檢測

許多慢性病患者由于對疾病的不了解，以及對于慢性病需要終身服藥的現實不能接受，急需尋找治療疾病的特效藥品。一些不法商家抓住患者的這一心理，在保健品及中成藥中非法添加化學藥，并宣稱其具有顯著的治病功效。由于在患者不知情的情況下添加的化學藥，其用法用量無法控制，很可能對患者造成較大的傷害。

目前，可用于添加的化學藥品種繁多，常規的液相色譜檢測技術針對性不強。而近紅外光譜技術具有全息性，其光譜含有藥品的近乎所有的化學成分及結構信息[26]。夏方亮[27]以添加藥物格列齊特與氫氯噻嗪的近紅外光譜作為參照光譜，對光譜進行導數化及矢量歸一化法處理。采用快速比對方法建立近紅外光譜模型。選擇格列齊特與氫氯噻嗪的特征譜段分別為5 850～5 700 cm－1與6 150～5 950 cm－1。根據格列齊特和氫氯噻嗪摻入膠囊中的量確定待測光譜與參照光譜的閾值分別為60%與70%。所建的兩個模型可以準確鑒別中成藥膠囊劑中非法添加的格列齊特與氫氯噻嗪，均未出現假陽性結果。吳志剛等[28]收集到18批中成藥風濕定膠囊，將9個批次添加了醋酸地塞米松的偽品風濕定膠囊作為校正集進行近紅外光譜建模，選擇建模譜段為6 100～5 700 cm－1，通過一階導數法與矢量歸一化法處理，對樣品進行測定，出現“OK”的為偽品。結果，該模型的預測準確率為100%。

4 結論

近紅外光譜技術在藥品檢測方面的應用十分廣泛，基本涵蓋了從原材料供應到生產全過程乃至上市后的監督檢驗。近些年來，部分科研院所從事該方面的相關研究較多，如：浙江大學對中藥生產全過程質量控制實現在線近紅外監測[29]，清華大學對河北神威清開靈注射液進行生產過程的在線近紅外快速分析[30]。同時，近紅外光譜技術也已應用于藥監系統快檢車的藥品快速檢驗中；并且，大型企業亦將近紅外光譜技術應用于藥品質量的在線監控。盡管近紅外光譜技術用于藥品檢測方面的報道很多，并且獲得較高的預測準確率，但是還未廣泛普及到藥品生產企業的日常生產監控中。究其原因，近紅外技術的應用還受到以下因素的制約：（1）需要選擇大量有代表性的藥品作為建模樣品，研究人員要對測定組分及過程充分了解并深入研究才能選擇合適的樣品作為訓練集；（2）基礎數據的準確性、光譜預處理方法及化學計量學處理方法選擇的合理性均是影響測定結果的關鍵因素；（3）靈敏度較低，要求檢測物質的含量大于1%。為了克服上述困難，需要在近紅外光譜技術研究方面加大投入，組建行業建模中心，培養光譜分析處理能力強的專業人員，引導更多的藥品生產企業將此技術應用于生產實踐中并從中獲取可觀的社會和經濟效益。相信未來近紅外光譜技術必將具有更廣闊的應用前景。

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R927

A

1001-0408（2017）33-4744-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.38

陜西省中醫管理局中醫藥科研課題資助項目（No.13-ZY004）

＊副主任藥師，碩士。研究方向：化學藥物分析與藥品不良反應監測。電話：029-85533639。E-mail：hj810726@126.com

（編輯：周 箐）

2017-06-13

2017-10-14）