阿托伐他汀對穩定期COPD患者肺功能、肺動脈壓及相關指標影響的Meta分析Δ

顧金金，劉強，毛善奎（.鎮江市第一人民醫院老年科，江蘇鎮江22002；2.江蘇大學附屬醫院檢驗科，江蘇鎮江 2200）

阿托伐他汀對穩定期COPD患者肺功能、肺動脈壓及相關指標影響的Meta分析Δ

顧金金1＊，劉強2#，毛善奎1（1.鎮江市第一人民醫院老年科，江蘇鎮江212002；2.江蘇大學附屬醫院檢驗科，江蘇鎮江 212001）

目的：系統評價阿托伐他汀對穩定期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者肺功能、肺動脈壓及相關指標的影響，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫，收集阿托伐他汀聯合常規基礎方案（試驗組）對比單純常規基礎方案（對照組）治療穩定期COPD的隨機對照試驗（RCT），提取資料并按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0評價質量后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入7項RCT，合計371例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者第1秒用力呼氣容積[MD＝0.07，95%CI（0.04，0.09），P＜0.001]、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比[MD＝6.18，95%CI（2.23，10.12），P＝0.002]、6分鐘步行距離[MD＝55.31，95%CI（36.44，74.18），P＜0.001]均顯著高于/長于對照組，肺動脈收縮壓[MD＝－6.78，95%CI（－11.62，－1.94），P＝0.006]、平均肺動脈壓[MD＝－6.61，95%CI（－7.26，－5.96），P＜0.001]、圣喬治呼吸問卷評分[MD＝－13.21，95%CI（－23.90，－2.52），P＝0.02]均顯著低于對照組，差異均有統計學意義；兩組患者第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值[MD＝3.73，95%CI（－2.08，9.55），P＝0.21]和高敏C反應蛋白水平[MD＝0.29，95%CI（－1.37，1.95），P＝0.73]比較，差異均無統計學意義。結論：阿托伐他汀用于穩定期COPD患者可以顯著改善患者肺功能和肺動脈壓，提高患者生活質量。

阿托伐他汀；慢性阻塞性肺疾??；穩定期；肺功能；肺動脈壓；生活質量；Meta分析

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種氣流持續受限的肺部疾病，與煙草、煙霧、芥末氣等有害氣體或者有害顆粒密切相關，氣道和肺組織長期受到刺激，引起全身慢性炎癥反應，是全球發病率和死亡率最高的疾病之一[1]。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，主要用于降低或穩定患者血漿膽固醇水平。近年來，隨著對他汀類藥物的研究逐漸深入，發現該類藥物還具有改善患者肺功能，減少或抑制多種炎癥因子表達、減少COPD急性發作次數等作用[2-3]，且大部分研究未發現該類藥物對COPD患者有明顯不良反應。阿托伐他汀為臨床常用的他汀類藥物，已有多項研究報道了其對穩定期COPD患者肺功能的影響，但是各項研究樣本量較小，所得結論參考價值有限，且目前尚未見相關系統評價報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了阿托伐他汀對穩定期COPD患者肺功能、肺動脈壓及相關指標的影響，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究患者 ①穩定期COPD患者，診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》[4]和《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識（2014年修訂版）》相關標準[5]，全文未指明納入患者處于COPD穩定期的不予納入；②入組前1個月內無急性發作；③無性別、人種、年齡等限制；④未合并哮喘、肺結核、支氣管擴張等其他肺部疾病；⑤不伴有心臟瓣膜病，冠心病，自身免疫性疾病，惡性腫瘤，肝、腎功能異常，系統性炎癥性疾病。

1.1.3 干預措施 所有患者均按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》給予常規治療，包括給予支氣管擴張劑、吸入糖皮質激素類藥物、長期氧療、肺康復鍛煉等[4]。試驗組患者在常規治療基礎上給予阿托伐他汀，阿托伐他汀藥品廠家、規格、劑型、劑量、用法不予限制。排除原始資料不是直接比較阿托伐他汀對穩定期COPD患者療效的研究。總隨訪/治療時間≥8周。

1.1.4 結局指標 療效指標包括肺功能[①第1秒用力呼氣容積（FEV1）、②第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、③第1秒用力呼氣容積與用力肺活量之比（FEV1/FVC）]，肺動脈壓[④肺動脈收縮壓（PASP）、⑤平均肺動脈壓（mPAP）]，炎癥因子[⑥高敏C反應蛋白（hs-CRP）]，臨床癥狀及生活質量評分[⑦圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分、⑧6分鐘步行距離（6MWD）]。其中，①④⑧為主要指標，其余為次要指標。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館（2016年第7期）PubMed、EMBase、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP），檢索時限為各數據庫建庫起至2016年7月。中文檢索式：1）“阿托伐他汀”“阿托伐他汀鈣”，上述主題詞用“or”連接；2）“COPD”“慢阻肺”“慢性阻塞性肺疾病”，上述主題詞用“or”連接；將1）和2）用“and”連接。英文檢索式：1）Atorvastatin callcium，2）Pulmonary disease，Chronic obstructive，將1）和2）主題詞用“and”連接。同時，追溯已查文獻中的參考文獻。

1.3 資料提取與方法學質量評價

兩位研究者按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的方法評價納入研究質量，如遇分歧，通過討論或由第三方評判達成一致，具體包括以下6個方面內容：1）隨機方法是否正確；2）是否有分配隱藏；3）是否使用盲法；4）是否有不完整數據偏倚；5）是否有選擇性偏倚；6）其他偏倚。提取內容包括：第一作者姓名、發表時間、研究對象的入選標準與基線特征、試驗抽樣與分組的方法、兩組具體用藥方案、隨訪時間、療效評價指標與不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。二分類變量采用危險差（RD）及其95%置信區間（CI）為合并效應量；連續變量用均數差（MD）及其95%CI為合并效應量。各研究間的異質性檢驗采用χ2檢驗。當P≥0.1且I2≤50%時，提示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，首先分析臨床異質性，若原因不清楚，則使用隨機效應模型分析。P＜0.05為差異有統計學意義。同時，采用倒漏斗圖分析可能存在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初步檢索出文獻133篇（其中英文文獻22篇，中文文獻101篇），將所有文獻導入文獻管理軟件Endnote X 7.0后進行篩選。閱讀標題、摘要，初步排除不符合納入標準文獻103篇，剩余30篇。進一步閱讀全文，排除患者處于急性期7篇，隨機方法錯誤2篇，患者COPD分期未明7篇，原始資料未直接分組3篇，無明確隨訪時間1篇，隨訪時間僅4周1篇，重復發表2篇，最終納入7篇（項）研究[6-12]，其中中文文獻4篇[6-9]，英文文獻3篇[10-12]。

2.2 納入研究基本信息與質量評價

7項研究中，4項來自中國[6-9]，2項來自伊朗[11-12]，1項來自波蘭[10]，共計371例患者，其中試驗組193例，對照組178例，有356例患者完成試驗。納入研究受試對象年齡為35～86歲，3項研究試驗組的阿托伐他汀劑量為40 mg/d且對照組為安慰劑聯合常規治療[10-12]，其余研究試驗組的阿托伐他汀劑量為20 mg/d，對照組為單純常規治療[6-9]。隨訪時間為9周～12個月。

7項研究均為RCT，所有研究均提及隨機分配，其中3項研究提及具體的隨機方法[7，10-11]，其余4項研究僅有“隨機”字樣；2項研究提及具體分配隱藏方案[10，12]，其余5項研究均不清楚是否有分配隱藏；3項研究分別使用了三盲[11]、雙盲[12]、單盲[10]法，其余4項研究均為開放性研究；3項研究有不完整數據偏倚[10-12]，分別有1人[10]、5人[12]、9人[11]退出；所有研究均不清楚是否有選擇性報告偏倚和其他偏移；所有研究均提及基線（兩組患者的性別、年齡、體質量指數、吸煙史及COPD病史等）具有可比性，其中3項研究僅提及基線水平無差異但無數據支持[6-7，9]。納入研究偏倚風險見圖 1、圖2。

圖1 偏倚風險條形圖Fig 1 Bias risk bar chart

圖2 偏倚風險圖Fig 2 Bias risk chart

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FEV1 4 項研究報道了 FEV1[6-7，9，12]，各研究間無統計學異質性（P＝0.31，I2＝16%，），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者FEV1顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝0.07，95%CI（0.04，0.09），P＜0.001]。

2.3.2 PASP 2 項研究報道了 PASP[8，11]，各研究間無統計學異質性（P＝0.66，I2＝0），采用固定效應模型進行合并分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者PASP顯著低于對照組，差異有統計學意義（MD＝－6.78，95%CI（－11.62，－1.94），P＝0.006）。

圖3 兩組患者FEV1的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FEV1 in 2 groups

圖4 兩組患者PASP的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of PASPin 2 groups

2.3.3 6MWD 7項研究報道了6MWD[6-12]，各研究間有統計學異質性（P＝0.06，I2＝50%），采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者6MWD顯著長于對照組，差異有統計學意義[MD＝55.31，95%C（I36.44，74.18），P＜0.001]。

圖5 兩組患者6MWD的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of 6MWD in 2 groups

2.3.4 次要指標 FEV1%pred、FEV1/FVC、mPAP、SGRQ評分和hs-CRP水平的Meta分析結果見表1。

表1 次要結局指標的Meta分析結果Tab 1 Meta-analysis of secondary outcome indexes

2.4 安全性

張郁青等[6]提及阿托伐他汀組1例患者出現肝功能受損，天冬氨酸轉氨酶升高大于3倍，停藥后好轉。張秀偉等[7]提及阿托伐他汀組有3例出現上腹部不適但停藥減量后好轉。陳丹等[10-12]研究明確提出阿托伐他汀組和對照組均未出現藥物不良反應。2項研究[8-9]未提及不良反應或未出現不良反應。

2.5 敏感性分析和發表偏倚分析

本次Meta分析納入的研究質量高低不等，其中3項研究的隨機方法、分配隱藏、盲法均未明確描述[6，8-9]，考慮質量偏低，故排除此3項研究進行敏感性分析。以6MWD為例，排除該3項研究后，其余4項研究間無統計學異質性（P＝0.25，I2＝27%），采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示試驗組患者6MWD顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD＝42.61，95%CI（7.63，77.60），P＝0.02]，與剔除前一致，表明本研究的結果穩定性較好。

納入6MWD的研究最多，因此以此指標繪制倒漏斗圖，進行發表偏倚分析，詳見圖6。由圖6可知，7項研究的散點未能均勻分布在直線兩側，呈明顯向左的偏峰分布，提示有發表偏倚存在。

圖66MWD的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of 6 MWD

3 討論

COPD是一種常見慢性呼吸系統性疾病，其發生發展與氣道和肺組織的慢性炎癥反應密切相關，吸煙、大氣污染、職業粉塵可明顯影響患者病程和預后[1]，因此研究有效的藥物防治病情進展至關重要。

本次系統評價結果顯示，試驗組患者FEV1、FEV1%pred、6MWD均顯著高于/長于對照組，PASP、mPAP、SGRQ評分均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。提示阿托伐他汀對提高穩定期COPD患者的肺功能、降低患者的肺動脈壓以及改善生活質量有一定幫助。兩組患者FEV1/FVC比較，差異無統計學意義，其原因可能與受試對象觀察時間較短（僅6個月）、納入病例數量偏少、各研究納入病例的COPD病情嚴重程度不等有關。兩組患者hs-CRP水平比較，差異無統計學意義，提示阿托伐他汀無改善炎癥因子水平作用，這可能與本文納入分析hs-CRP的2項研究所用劑量較低有關[10，12]。

本次系統評價的不足：（1）納入研究質量高低不等，無多中心、大樣本的研究，產生誤差和偏倚的機會增加，對結果的可靠性產生一定影響；倒漏斗圖提示發表偏倚可能性較大。（2）納入研究數量偏少，受試對象總例數偏少，部分研究觀察時間偏短，結果需要謹慎對待。（3）納入研究的臨床觀察指標不夠充分，炎癥機制的相關指標[如白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）]等未作分析。（4）未對治療穩定期COPD的藥物能否有效減少急性發作頻率和相關安全性信息進行分析。（5）納入研究臨床相關終點指標，如病死率、終末期肺病發生率等未作報道?？傮w來說，期待設計更合理，樣本量更大，隨訪時間更長，安全性和有效性指標觀測更充分的大規模RCT進一步驗證。

綜上所述，阿托伐他汀用于穩定期COPD患者可以顯著改善患者肺功能和肺動脈壓，提高患者生活質量。

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Effects of Atorvastatin on Pulmonary Function，Pulmonary Arterial Pressure and Related Indexes in Stable COPD Patients：A Meta-analysis

GU Jinjin1，LIU Qiang2，MAO Shankui1（1.Dept.of Geriatrics，Zhenjiang First People’s Hospital，Jiangsu Zhenjiang 212002，China；2.Dept.of Laboratory，the Affiliated Hospital of Jiangsu University，Jiangsu Zhenjiang 212001，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate the effects of atorvastatin on pulmonary function，pulmonary arterial pressure and related indexes in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease（COPD），and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，PubMed，EMBase，CJFD and VIP，randomized controlled trials（RCTs）about atorvastatin combined with conventional therapy（trial group）vs.conventional therapy alone（control group）in the treatment of stable COPD were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation by Cochrane Handbook Manual 5.1.0.RESULTS：Totally 7 RCTs were included，involving 371 patients.Results of Meta-analysis showed，FEV1[MD＝0.07，95%CI（0.04，0.09），P＜0.001]，FEV1%pred[MD＝6.18，95%CI（2.23，10.12），P＝0.002]and 6MWD[MD＝55.31，95%CI（36.44，74.18），P＜0.001]of trial group were significantly higher/longer than those of control group；pulmonary artery systolic pressure[MD＝－6.78，95%CI（－11.62，－1.94），P＝0.006]，mean pulmonary artery pressure[MD＝－6.61，95%CI（－7.26，－5.96），P＜0.001]，St.George respiratory questionnaire[MD＝－13.21，95%CI（－23.90，－2.52），P＝0.02]were significantly lower than control group，with statistical significance.There was no statistical difference in FEV1/FVC[MD＝3.73，95%CI（－2.08，9.55），P＝0.21]or hs-CRP[MD＝0.29，95%CI（－1.37，1.95），P＝0.73]between 2 groups.CONCLUSIONS：Atorvastatin can significantly improve pulmonary function and pulmonary arterial pressure in patients with stable COPD，and can improve the quality of life.

Atorvastatin；Chronic pulmonary disease；Stable stage；Pulmonary function；Pulmonary arterial pressure；Quality of life；Meta-analysis

R589

A

1001-0408（2017）33-4682-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.33.21

江蘇大學醫學臨床科技發展基金資助項目（No.JLY20120169）

＊主治醫師，碩士。研究方向：老年慢性阻塞性肺疾病的臨床診治。電話：0511-88915421。E-mail：18206109677@163.com

#通信作者：主管技師，講師，碩士。研究方向：慢性阻塞性肺疾病的分子發病機制。電話：0511-85026539。E-mail：liuqiang_free@163.com

（編輯：申琳琳）

2017-01-25

2017-08-17）