腦衰老神經(jīng)組織的超微病理變化特點(diǎn)

劉安平 陳 剛 李 萍

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430065)

腦衰老神經(jīng)組織的超微病理變化特點(diǎn)

劉安平1陳 剛 李 萍

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430065)

腦衰老；超微病理

腦的衰老在人體衰老中占有重要地位，許多老年性疾病與腦的衰老密切相關(guān)，因而越來(lái)越成為專家學(xué)者研究的熱點(diǎn)。隨著電子顯微技術(shù)的發(fā)展，諸多專家學(xué)者從形態(tài)結(jié)構(gòu)層面探索了衰老時(shí)腦神經(jīng)組織的超微病理變化，現(xiàn)做扼要介紹。

1 衰老腦組織樣本

衰老腦組織樣本來(lái)源主要是衰老模型動(dòng)物，建立腦衰老模型的動(dòng)物種類常用的有SD 大鼠、轉(zhuǎn)基因小鼠、快速衰老小鼠，以及昆明種小鼠、上海種小鼠、兔、狗、猴等〔1,2〕。研究腦衰老的動(dòng)物模型目前主要有：用D- 半乳糖誘導(dǎo)的衰老模型；鏈脲佐菌素(STZ) 誘發(fā)糖尿病引起的腦老化動(dòng)物模型；動(dòng)物去勢(shì)模擬的衰老模型；老年動(dòng)物的自然衰老模型、近交系培育衰老模型等。例如賀改英等〔3〕用雄性SD大鼠老年組作為衰老模型動(dòng)物，探討銀杏葉提取物(GBE50)對(duì)衰老模型大鼠前額葉皮層和海馬炎性細(xì)胞因子以及膠質(zhì)細(xì)胞損傷的作用及可能的機(jī)制；吳立蓉等〔4〕考察益壽丸對(duì)D- 半乳糖致衰老模型小鼠腦線粒體DNA缺失突變的影響；并在透射電鏡下對(duì)衰老動(dòng)物腦組織線粒體的超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察；饒娜等〔5〕選用昆明種小鼠，頸背部皮下注射D- 半乳糖造衰老動(dòng)物模型，透射電鏡觀察小鼠海馬細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化等。亦有見(jiàn)來(lái)源于人腦組織的樣本，例如：張雷等〔6〕對(duì)取自不同年齡組動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤病人的腦皮層標(biāo)本進(jìn)行了電鏡觀察。近年來(lái)，轉(zhuǎn)基因小鼠基因打靶技術(shù)培育的轉(zhuǎn)基因小鼠、近交系培育篩選出的快速衰老小鼠動(dòng)物模型在腦衰老的研究中被廣泛應(yīng)用。

其他尚有用果蠅作為動(dòng)物模型研究增齡相關(guān)神經(jīng)組織衰退的超微形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，例如：Haddadi等〔7〕觀察了15 d齡果蠅與50 d齡果蠅大腦額前頁(yè)神經(jīng)組織突觸的數(shù)量、可塑性以及線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)變化。在研究生物衰老和增齡性功能損傷中，果蠅被認(rèn)為是一種理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，這是因?yàn)樗鼈兊纳芷诙滩⑶移渑c增齡相關(guān)的神經(jīng)功能衰退與人類相似。

衰老腦組織的取樣部位主要集中在海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)及大腦皮層額前頁(yè)，其他尚見(jiàn)于下丘腦弓狀核、藍(lán)斑等部位。許多學(xué)者首選海馬作為研究腦衰老的理想取樣部位，一方面因?yàn)闊o(wú)論在正常老化還是老年性癡呆,其病理改變主要見(jiàn)于海馬和大腦皮質(zhì)〔8〕。另一方面，海馬與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)，對(duì)缺血、 缺氧、癲癇、衰老和化學(xué)損害劑等許多致病因素較敏感。最主要的是與海馬的構(gòu)筑特點(diǎn)有關(guān)：?jiǎn)我坏募?xì)胞層次(海馬和齒狀回分別以錐體細(xì)胞和顆粒細(xì)胞密集排列形成單一的細(xì)胞層)、高度有序化的板層結(jié)構(gòu)、各種神經(jīng)成分相對(duì)獨(dú)立的分布、連續(xù)而有序的四級(jí)神經(jīng)元回路(從內(nèi)嗅區(qū)到齒狀回顆粒細(xì)胞、CA3區(qū)錐體細(xì)胞、CA1區(qū)錐體細(xì)胞，再到內(nèi)嗅區(qū))，使得它為許多觀察和分析提供了便利〔9〕。而CA1區(qū)、CA3區(qū)是海馬本部?jī)蓚€(gè)重要亞區(qū)，對(duì)缺血、損傷和衰老最易感。有學(xué)者認(rèn)為藍(lán)斑與腦的衰老亦有明顯聯(lián)系。藍(lán)斑是腦橋頭端被蓋背外側(cè)部的一個(gè)小核團(tuán)〔10〕，它與腦內(nèi)多種功能有關(guān)，如心血管活動(dòng)、呼吸、攝食攝水、釋放垂體前葉激素、覺(jué)醒與睡眠、學(xué)習(xí)與記憶等，在這些活動(dòng)中主要起調(diào)節(jié)作用。另外，由于下丘腦弓狀核與老年期機(jī)體內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌功能變化有關(guān),因此也倍受關(guān)注〔11〕。

2 觀測(cè)內(nèi)容

2.1 神經(jīng)細(xì)胞的改變

2.1.1 神經(jīng)細(xì)胞胞體的變化 神經(jīng)細(xì)胞又稱神經(jīng)元，其基本結(jié)構(gòu)包括胞體及由胞體發(fā)出的胞突，胞突分為軸突和樹(shù)突。電鏡下胞體的細(xì)胞膜上可見(jiàn)突觸。細(xì)胞體包含細(xì)胞核和核周質(zhì)，細(xì)胞核居胞體中央，核仁明顯；核周質(zhì)內(nèi)含各種細(xì)胞器和包含物，其中有細(xì)胞合成裝置粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、游離核蛋白體及高爾基復(fù)合體。尼氏體是神經(jīng)細(xì)胞特征之一，是粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和游離核蛋白體的聚集物，靠近細(xì)胞核分布在核周質(zhì)內(nèi)。其他還有溶酶體、線粒體、神經(jīng)微絲、微管及各種包含物如糖原等〔12〕。

神經(jīng)細(xì)胞體的病理變化主要有尼氏體溶解、細(xì)胞水樣變性、神經(jīng)元纖維變性、脂褐素聚集、局部缺血性改變、噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象、遲發(fā)神經(jīng)元壞死、神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)包涵體形成及顆粒空泡變性等〔13〕。腦衰老時(shí)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)退行性變化，其胞體的共性退變主要有：(1)神經(jīng)細(xì)胞固縮，電子密度增高，細(xì)胞器減少 。(2)正常線粒體數(shù)量減少，退變線粒體數(shù)量增多。神經(jīng)元與線粒體平均密度降低，線粒體輕度腫脹,脊和膜消失，出現(xiàn)空泡樣變，線粒體平均體積明顯增加。(3)神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)呈斑塊狀凝聚，核膜皺縮、模糊或核周間隙擴(kuò)大，核蛋白破壞，脫基質(zhì)，核仁邊移甚至斷裂，核內(nèi)染色質(zhì)溶解。(4)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張，核糖體解聚，高爾基囊泡擴(kuò)張，脂褐素顆粒及脂滴增多，溶酶體、微管和顆粒小泡數(shù)減少等。如：姜路路等〔10〕觀察老年大鼠藍(lán)斑核的超微病理變化，電鏡下,老年大鼠藍(lán)斑有不少神經(jīng)元出現(xiàn)變性現(xiàn)象，如胞質(zhì)內(nèi)尼氏體消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少，線粒體嵴斷裂，神經(jīng)色素增多，胞核皺縮。許多小樹(shù)突萎縮，空泡化，部分有髓軸突和終末發(fā)生潰變，而且還出現(xiàn)少量的老年斑，膠質(zhì)細(xì)胞明顯增生。張季等〔9〕研究蒺藜皂苷對(duì)凝聚態(tài)β- 淀粉樣肽(Aβ25～35)致衰老小鼠腦組織中過(guò)氧化氫、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化氫酶含量及海馬超微結(jié)構(gòu)的影響，觀察海馬CA1區(qū)的神經(jīng)組織的超微病理變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦衰老動(dòng)物模型神經(jīng)組織的超微病理改變主要為線粒體腫脹、核糖體減少、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張、微管溶解和突觸結(jié)構(gòu)破壞。饒娜等〔5〕采用D- 半乳糖小鼠亞急性衰老模型，取左側(cè)額前頁(yè)皮質(zhì)部神經(jīng)組織，電鏡觀察神經(jīng)元胞體主要細(xì)胞器的變化，結(jié)果顯示，神經(jīng)元細(xì)胞線粒體腫脹、嵴斷裂及空泡樣變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹；核膜模糊或核周間隙擴(kuò)大，核蛋白破壞、脫基質(zhì)，核仁邊移甚至斷裂；脂褐素大小形態(tài)不規(guī)則等衰老改變。腦衰老時(shí)神經(jīng)元胞體的特征性改變主要有：(1)尼氏體溶解：電鏡下見(jiàn)到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)稀少，大量神經(jīng)微絲微管、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體增加，游離核蛋白體和溶酶體增加。這種現(xiàn)象稱為尼氏體溶解。鏡下衰老腦組織可見(jiàn)尼氏體溶解，一般認(rèn)為是老年腦細(xì)胞為補(bǔ)償某些損害使顆粒內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行重組，因而出現(xiàn)尼氏體溶解現(xiàn)象。(2)神經(jīng)原纖維變性：神經(jīng)原纖維變性有多種改變，如：神經(jīng)微絲聚集、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)包涵體形成、神經(jīng)纖維纏結(jié)等。在智力正常的老年人中神經(jīng)原纖維纏結(jié)不算多見(jiàn)，僅限于顳前區(qū)海馬部位。80歲以上老人較多見(jiàn)，老年癡呆病人較智力正常老人多見(jiàn)。(3)脂褐素聚集：正常神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中也可見(jiàn)脂褐素，電鏡下脂褐素系有膜包裹的顆粒，含有電子致密細(xì)顆粒狀物及透亮均質(zhì)玻璃樣物質(zhì)。老年腦中脂褐素增多。在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脂褐素隨年齡增加而聚積，這一現(xiàn)象已被公認(rèn)為可靠的衰老指標(biāo)。脂褐素在細(xì)胞內(nèi)積聚到一定程度,會(huì)造成核糖核酸的損害,最終將影響細(xì)胞的代謝導(dǎo)致細(xì)胞死亡〔14〕。

2.1.2 神經(jīng)細(xì)胞軸突、樹(shù)突及突觸的改變 樹(shù)突、軸突和突觸與細(xì)胞體是相連通的，關(guān)系十分密切，因而上述細(xì)胞體所見(jiàn)病理變化有時(shí)在樹(shù)突、軸突和突觸亦可見(jiàn)到，常見(jiàn)的樹(shù)突、軸突和突觸病理改變有以下5種：(1)電子致密變性：電子致密度增加，突觸小泡增大。(2)絮狀變形：胞突內(nèi)神經(jīng)微絲及突觸小泡崩解、腫脹，線粒體變性，整個(gè)軸質(zhì)呈絮狀。(3)絲狀變性：神經(jīng)絲大量增加，突觸小泡減少，線粒體形狀、大小和分布均改變。(4)水樣變性：突觸小泡崩解和線粒體變性后大量水分進(jìn)入細(xì)胞突。(5)細(xì)胞吸液性變性：軸膜水腫，軸索被擠壓向一側(cè)，軸索內(nèi)神經(jīng)微絲微管退變、萎縮，突觸小泡崩解，軸突出現(xiàn)小空泡。老年人神經(jīng)細(xì)胞的樹(shù)突比年輕人少，在老人額前區(qū)與顳區(qū)大腦皮質(zhì)外錐體細(xì)胞層看到基樹(shù)突與分枝樹(shù)突減少、頂樹(shù)突的水平分枝減少尤甚，最后神經(jīng)細(xì)胞變形、萎縮，樹(shù)突變粗，分枝減少，基樹(shù)突幾乎全無(wú)或者少而粗短。這類變化最終可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。但也有人認(rèn)為在老年人腦中某些區(qū)域有樹(shù)突增多現(xiàn)象，如在神經(jīng)細(xì)胞死亡較多的區(qū)域，樹(shù)突出現(xiàn)代償性增多，表現(xiàn)為樹(shù)突棘延長(zhǎng)，樹(shù)突棘數(shù)量增多、密度增大等。

突觸是神經(jīng)元獲取信息,并進(jìn)行信息傳遞加工和貯存的重要部位，突觸的結(jié)構(gòu)和機(jī)能的完整對(duì)于保證腦功能的正常十分重要。神經(jīng)細(xì)胞衰老的同時(shí)突觸的結(jié)構(gòu)也發(fā)生了衰老性變化：突觸間隙不清晰，突觸前后膜結(jié)構(gòu)不完整、發(fā)育不良或退化，突觸前終末內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)小泡減少等〔15〕。亦有學(xué)者認(rèn)為腦衰老時(shí)突觸結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變化的同時(shí)，部分突觸代償性增生，電鏡下可見(jiàn)：突觸增大、數(shù)量增多、前后膜增厚、密度增加等〔16〕。

2.1.3 神經(jīng)元可塑性的改變 神經(jīng)元為適應(yīng)外界環(huán)境的各種變化，能夠發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，如代償性修飾其超微結(jié)構(gòu)及其功能的能力，如形成新的突觸連接、產(chǎn)生新的樹(shù)突棘及再生軸突出芽和延伸等，這種變化被稱之為神經(jīng)元的可塑性。由于再生軸突必須穿過(guò)退變的髓鞘以及由反應(yīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的瘢痕，這是很難逾越的屏障，所以再生軸突出芽、生長(zhǎng)和延伸以到達(dá)靶細(xì)胞重建軸突聯(lián)系的可能性很小，故近年來(lái)腦衰老神經(jīng)元可塑性的研究主要集中在樹(shù)突棘和突觸的再發(fā)育上〔17〕。樹(shù)突棘和突觸的可塑性在不同年齡段均存在，但隨年齡增長(zhǎng)其可塑能力出現(xiàn)漸進(jìn)性下降〔18〕。

2.2 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的變化 腦間質(zhì)主要成分為膠質(zhì)細(xì)胞，包括星型膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞主要有營(yíng)養(yǎng)和修復(fù)功能，其病理改變主要為增生和肥大；少突膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生髓鞘，其病理變性表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)腫脹，核濃縮，繼之水樣變性或黏液變性。小膠質(zhì)細(xì)胞具有吞噬作用，清除一切壞變產(chǎn)物。慢性病變時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變成棒狀細(xì)胞，胞體如短棒，核呈長(zhǎng)卵圓形或腎形，急性病變時(shí)轉(zhuǎn)變成格子細(xì)胞，表現(xiàn)為細(xì)胞呈空泡狀，形圓，核固縮，常偏一邊，細(xì)胞質(zhì)呈泡狀或格子狀〔19〕。新近又有暗小膠質(zhì)細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)，它比正常的小膠質(zhì)細(xì)胞更活躍，它們更容易到達(dá)突觸間隙，在軸突末梢和樹(shù)突棘高度分支并減少的過(guò)程中廣泛的圍繞在其周圍，暗小膠質(zhì)細(xì)胞在衰老狀態(tài)下的病理改變尚未見(jiàn)報(bào)道〔20〕。腦衰老時(shí)神經(jīng)組織出現(xiàn)增齡性退行性變化，神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生衰老性改變的同時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)也相應(yīng)發(fā)生一系列變化，主要的改變是肥大星形細(xì)胞出現(xiàn)、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增生，這一系列變化是一種代償反應(yīng)，有利于神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)修復(fù)及對(duì)已壞死神經(jīng)元的清除。肥大星形膠質(zhì)細(xì)胞胞體變大、胞核增大、胞質(zhì)出現(xiàn)大量游離核糖體，線粒體增多，繞核排列或成堆出現(xiàn)在胞質(zhì)和突起內(nèi)；少突膠質(zhì)細(xì)胞增生，細(xì)胞質(zhì)里含有大量的細(xì)胞器，突起內(nèi)含有變性的軸突、終末和樹(shù)突；小膠質(zhì)細(xì)胞增生，其胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大量脂肪滴、脂褐素，這一系列變化是一種代償反應(yīng)，有利于神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)修復(fù)以及對(duì)已壞死神經(jīng)元的清除。但同時(shí)退變膠質(zhì)細(xì)胞增多，表現(xiàn)為膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的線粒體數(shù)量減少，腫脹、空洞化線粒體增多，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)稀疏，脂竭素沉積嚴(yán)重等改變，顯示膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)變性神經(jīng)元的修復(fù)及壞死神經(jīng)元的清除作用減弱，提示膠質(zhì)細(xì)胞同樣面臨變性和死亡。

綜上所述，如何增強(qiáng)膠質(zhì)細(xì)胞的代償修復(fù)能力，以及如何促進(jìn)樹(shù)突棘及突觸的再發(fā)育、改善神經(jīng)元的可塑性，仍將是延緩腦衰老的研究熱點(diǎn)。

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〔2016- 12- 19修回〕

(編輯 李相軍)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81373704)

陳 剛(1971- )，男，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究。

劉安平(1973- )，女，副主任醫(yī)師，在讀博士，主要從事中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究。

R361+3

A

1005- 9202(2017)15- 3895- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.112

1 十堰市中醫(yī)醫(yī)院