阿爾茨海默病與自噬

王行健 鄭 瑋

(中國醫科大學基礎醫學院組織學與胚胎學教研室，遼寧 沈陽 110122)

阿爾茨海默病與自噬

王行健 鄭 瑋

(中國醫科大學基礎醫學院組織學與胚胎學教研室，遼寧 沈陽 110122)

阿爾茨海默病；自噬；基因

阿爾茨海默病(AD)是一種普遍流行于老年群體的以記憶、行為、學習功能障礙為主要特征的神經退行性疾病，占全部老年期癡呆的80%左右〔1〕。自噬(Autophagy)是一種正常的、調節性的回收衰老細胞組分、清除結構或功能異常細胞器或蛋白聚合物的細胞生理過程〔2,3〕。自噬分為三種方式：有自噬體形成的大自噬、溶酶體膜內陷發生的小自噬、針對錯誤結合蛋白的分子伴侶介導自噬(CMA)(下文中“自噬”均指“大自噬”)。在神經系統中，自噬活動旺盛、自噬體清除速率較高，實時清除異常細胞組分防止蛋白凝集，起到維持神經細胞穩態的作用〔4〕。研究表明，自噬異常與AD、帕金森綜合征、肌萎縮型脊髓側索硬化癥等多種神經退行性疾病關系密切〔3〕。筆者通過查閱大量文獻，概述自噬的過程及調控機制，闡明自噬與AD相關病理變化的關系，總結與AD的發生關系密切的自噬基因，并列舉通過調節自噬干預AD的研究進展，為AD與自噬的進一步研究提供方向。

1 自噬過程及調控

早在1963年，de Duve等就在電鏡下觀察到了自噬過程。但是直到近20年，對自噬分子機制的認識才逐漸深入。

1.1 自噬的過程 自噬過程可概括為三個階段〔5〕：①在相關刺激的誘導下，內質網或高爾基體膜脫落形成雙層膜結構——吞噬泡，在被吞噬組分周圍延伸并逐漸融合；②完全融合的吞噬泡包繞被吞噬組分形成自噬體；③自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體(autolysosome)，被吞噬組分被溶酶體中的酶類水解，氨基酸等水解產物被釋放至細胞質再次利用〔6〕。

1.2 自噬的核心分子機制 由自噬相關基因(ATg)編碼的自噬相關蛋白(Atg蛋白)是自噬過程分子機制的主要參與者。自噬分子機制中最重要的是自噬體的形成，稱為核心分子機制〔7〕。相應地，參與這一過程的Atg蛋白稱為核心Atg蛋白。在自噬體形成的過程中，核心Atg蛋白被招募至吞噬泡形成位點(PAS)，參與吞噬泡的產生與融合，啟動自噬過程。

有4類核心Atg蛋白依次發揮作用〔8〕：①unc- 51- like 激酶(ULK)復合物：哺乳動物的ULK復合物ULK1、ULK2類似于酵母中啟動自噬的Atg1蛋白，在雷帕霉素靶蛋白復合體(mTORC)1的調控下誘導自噬體的形成。②雙泛素樣蛋白耦聯系統(Atg12 和 Atg8/LC3)：Atg12與Atg8/LC3是兩種泛素樣蛋白，共同參與吞噬泡膜的延長與擴展，構成雙泛素樣蛋白耦聯系統。其中Atg12在Atg5、Atg7、Atg10、Atg16L等自噬相關蛋白或蛋白復合體的配合下發揮作用。而Atg8/LC3在Atg4的作用下產生微管相關蛋白 1 輕鏈 3- Ⅰ(MAP1LC3- Ⅰ,LC3- Ⅰ)，LC3- Ⅰ與磷脂酰乙醇胺結合形成MAP1LC3- Ⅱ(LC3- Ⅱ)。LC3- Ⅱ持續黏附于吞噬泡膜，直到與溶酶體融合后仍不解離，因此可作為自噬的標志性分子〔9〕。另外，最近研究證實，Atg12 與 Atg8/LC3之間存在復雜的相互作用，但是其詳細機制仍待進一步研究。③磷脂酰肌醇- 3- 激酶(PI3K)/ Vps34復合物：哺乳動物中PI3K- Ⅰ類與PI3K- Ⅲ類復合物參與自噬體的成熟。PI3K- Ⅰ類復合物包括Vps34,Vps15,Atg6,and Atg14，其中Vps34的脂激酶活性有助于招募更多下游Atg蛋白。PI3K- Ⅲ類復合物包括hVps34、Beclin- 1以及p150，其中Beclin- 1是重要的自噬調節位點〔10〕。④Atg9/mAtg9與VMP1：跨膜蛋白Atg9/mAtg9、囊泡膜蛋白VMP1以及與Atg9/mAtg9運動相關的Atg18/WIPI- 1也參與哺乳動物的自噬過程〔8〕。

1.3 自噬的調控 雖然自噬調控網絡的復雜機制仍待研究，但其中一些調控因子的作用已被證實。這些調控因子主要通過作用于核心Atg蛋白影響自噬的核心分子機制，進而促進或抑制PAS的形成、調節自噬過程〔3〕。

研究較為透徹的調控機制包括：①針對ULK復合物的調控：mTORC1與ULK相互作用調控自噬體的形成。當細胞自噬水平較低時，mTORC1活化，磷酸化ULK復合物組分，抑制自噬體的形成。而當細胞接收到自噬誘導信號后，mTORC1受抑制，ULK復合物組分去磷酸化并移至內質網、高爾基體，參與自噬體的形成〔11〕。mTORC1是雷帕霉素作用的靶點，雷帕霉素可通過抑制mTORC1誘導自噬。此外，AMPK信號傳導通路、抑癌基因p53等也可通過間接作用于mTOR調節自噬〔12,13〕。②針對PI3K通路調控：相關研究表明，3- 甲基腺嘌呤抑制劑(3- MA)〔14〕、渥曼青霉素(Wm)〔15〕等物質均可通過抑制PI3K復合物負向調控自噬過程。另外，Bcl- 2可通過干擾Beclin- 1與hVps34的結合影響PI3K通路，進而抑制自噬。相反地，神經元中BECN1等物質可促進Beclin- 1合成，進而促進自噬〔16〕。最近的研究還發現，死亡誘導蛋白激酶(DAPK)可通過磷酸化激活Beclin- 1誘導自噬〔17〕。

2 自噬與AD的病理變化

AD 的兩個特征性病理改變：①臨床癥狀累積腦區的神經元細胞內tau蛋白過度磷酸化造成的神經元纖維纏結(NFTs)；②彌漫于整個大腦皮層的β 淀粉樣蛋白(Aβ)老年斑〔18〕。此外，神經細胞炎癥表現、顆粒泡變性、平野小體和腦血管的改變也有報告〔19,20〕。

2.1 自噬與Aβ代謝 Aβ由β淀粉樣前體蛋白(APP)經β- 分泌酶、γ- 分泌酶級聯切割產生。成熟于高爾基體的APP經細胞內網狀結構向細胞膜轉運。轉運過程中，APP通過細胞內吞自噬途徑被有網格蛋白包被的囊泡內化形成自噬體，并與內體融合，隨后先被內體中的β- 分泌酶水解產生羧基末端片段(APP- CTF)，再被γ淀粉酶進一步降解產生Aβ〔21〕。

正常情況下，細胞囊泡通過溶酶體途徑代謝速率很高，由細胞自噬途徑產生的Aβ量很少，不會造成Aβ堆積。轉基因AD小鼠實驗表明〔22〕，與自噬體形成關系密切的Beclin- 1表達降低更易于出現Aβ堆積，提示了自噬異常對Aβ堆積的作用。Yu等〔23〕針對AD患者腦組織的尸檢結果也發現大量含有Aβ1～40、Aβ1～42、APP以及分泌酶的自噬囊泡，進一步表明，自噬體轉運異?；蛉苊阁w對自噬體內容物降解效率的下降，是導致自噬體堆積、大量Aβ形成，并在細胞外堆積形成老年斑的重要原因。

過度堆積的Aβ亦可反作用于自噬。Hung等〔24〕的實驗表明，給予外源Aβ1～42的神經細胞更易于表達低水平LC3- Ⅱ(自噬標記物)提示了Aβ對神經細胞自噬的抑制作用。Aβ的輸水羧基端可能通過影響生物膜系統的結構和功能干擾正常的自噬過程：①Aβ影響內質網、高爾基體的運輸作用，使自噬體的轉運以及與溶酶體融合的過程受到影響〔25〕；② Aβ對溶酶體膜穩定性的破壞也會影響溶酶體的功能，進而抑制自噬底物的降解。但是最近又有研究發現Aβ可通過誘導Atg12、刺激自噬囊泡(AV)的形成、上調溶酶體講解機制促進自噬〔26〕。總之，Aβ對自噬的影響相對復雜，促進作用與抑制作用哪方面效果更顯著仍待研究。

2.2 自噬與tau蛋白過度磷酸化 除Aβ過度堆積外，NFT是AD另一特征性病理改變。NFT是指神經元細胞核周圍的無膜束狀異常纖維包涵體，主要由過度磷酸化的tau蛋白形成〔21〕。

Tau蛋白對穩定微管結構起重要作用。在正常的腦組織中，tau蛋白主要以低磷酸化的活性形式存在；而在AD患者的腦組織中，磷酸化的ADP- tau和PHF- tau蛋白比例明顯增高〔27〕。過度磷酸化后的tau蛋白失去促進微管組裝的生物學活性，且表現出抗蛋白水解酶的神經毒性〔28,29〕。

早期的動物實驗表明，當使用氯喹、3- MA等自噬抑制劑處理，或通過激活mTOR通路抑制自噬時，tau蛋白磷酸化程度增高、AD相關病理表現更為嚴重〔30〕。進一步研究證實，過度磷酸化的tau蛋白是在自噬受體NDP52的協助下通過溶酶體自噬途徑清除〔31〕。因此，當自噬過程出現異常時tau蛋白清除會受到影響。

過度磷酸化的tau蛋白堆積會進一步影響自噬過程。在神經細胞的自噬過程中，自噬體需要沿微管運輸至細胞體與溶酶體融合〔32〕，因此由tau蛋白異常引起的微管結構不穩定會抑制自噬，加劇AD的病理進程。最近研究發現，tau蛋白與Aβ對AD的病理改變有協同作用：tau蛋白的過度磷酸化受Aβ誘導；Aβ堆積導致臨床癥狀也有賴于tau蛋白的參與〔27〕。但是，精細的調控機制仍待進一步研究。

3 自噬與AD相關基因的作用途徑

早在20世紀90年代開始，研究人員就已通過關聯分析的方法發現了3種與早發型AD相關的致病基因：APP、早老素(PS)1和PS2及與遲發型AD關系密切的風險因素——載脂蛋白(Apo)E。但是在接下來的15年中，幾乎沒有再發現其他與AD明確相關的基因。直到近幾年，隨著基于全基因組基因分型與二代測序技術的全基因組關聯分析(GWAS)研究代替傳統的基因關聯分析，才又陸續發現20余個與AD有低風險關聯的基因組。

對迄今為止發現的作用于自噬的AD相關基因進行匯總，可將其分為4類〔33〕：①Aβ代謝相關基因；②膽固醇代謝相關基因；③內吞作用相關基因；④免疫應答相關基因。這些基因中參與自噬調控者為數不少。

3.1 Aβ代謝相關基因 與Aβ代謝相關的AD基因主要包括APP、PS1、PS2以及ApoE。其中，異常的APP、PS1、PS2基因常見于遺傳性早發型AD家系中，呈常染色體顯性遺傳；患者發病年齡以45～55歲為主，較晚者也在65歲之前發病〔33〕。ApoE基因與典型的遲發型AD有關?；颊?0～70歲發病，且純合子發病風險高于雜合子。

APP基因位于21號染色體長臂，是最先發現的AD相關基因。淀粉級聯假說認為，在遺傳性早發型AD家系中，APP基因錯義突變導致APP蛋白α、β或γ分泌酶切割位點附近氨基酸序列改變，破壞APP、Aβ穩態，進而致使自噬體中Aβ堆積。特別地，唐氏綜合征患者由于21號染色體基因劑量增加，結構正常的APP蛋白表達量增多，也會引起一定程度的Aβ堆積，在成熟期之前就表現出AD癥狀。

PS基因突變是引起遺傳性早發型AD最普遍的遺傳因素。PS基因包括位于14號染色體的PS1基因以及與之同源的位于1號染色體的PS2基因，為常染色體顯性遺傳。PS的裂解片段為γ- 分泌素的組分之一。早期研究認為，PS裂解片段結構改變影響γ- 分泌素的正常功能、誘使APP異常代謝產生大量Aβ42是PS基因突變引發AD的主要機制〔34〕。而近些年的研究發現，PS對細胞自噬的影響也在AD發生中起關鍵作用：①PS通過與溶酶體膜雙孔鈣通道(TPCs)相互作用，促進溶酶體內外Ca2+轉運，而Ca2+在自噬體- 溶酶體融合以及后續的自噬內容物降解過程中起重要作用〔35,36〕；②PS1全蛋白與囊泡ATP酶的V0a1亞單位相互作用，維持ATP酶的活性，參與溶酶體酸化、自噬底物降解等一系列過程〔37〕。PS基因突變會導致自噬體- 溶酶體融合、自噬底物降解等自噬過程受影響，進一步促進Aβ、磷酸化tau蛋白等有害物質堆積，加劇AD病理變化。

解聚素與金屬肽酶結構域(ADAM10)是主要的α- 分泌酶。α- 分泌酶具有神經營養及神經保護作用，在Aβ結構域內裂解APP形成非淀粉樣片段〔38〕。ADAM10基因突變導致α- 分泌酶結構異常，與遺傳性遲發型AD有關。Maurer等〔39〕的實驗證實，自噬可調控小鼠上皮細胞中ADAM10水平，但是兩者之間的關系仍待進一步研究〔40〕。

3.2 膽固醇代謝相關基因 與膽固醇代謝相關的AD基因主要包括ApoE、CLU、ABCA7、SORL1等，其中ApoE是與遲發型AD關系最為直接的風險因素，也是發現較早的AD相關基因之一；而CLU、ABCA7、SORL1等基因是近幾年采用GWAS分析才陸續發現的〔41,42〕。

ApoE基因位于19號染色體長臂，可調控脂蛋白代謝〔43〕。神經系統中，ApoE主要在星型膠質細胞中表達〔44〕，在膽固醇運輸、神經可塑性及神經感染中發揮重要作用〔45〕。大量實驗研究表明，ApoE可與Aβ結合并調節其清除過程〔45,46〕。ApoE以ApoEε2、ApoEε3、ApoEε4等三種形式存在，不同形式對AD的影響各不相同。其中ApoEε3為ApoE最普遍的存在形式，對AD的影響并不明顯；ApoEε4通過加快Aβ纖維形成、促進腦實質內Aβ堆積〔45〕增加遲發型AD風險、使發病年齡提前，且嚴重程度與攜帶基因數量相關；相反地，ApoEε2可降低AD發病風險、推遲發病年齡〔47〕。自噬參與ApoEε4誘發AD的發病機制：①Nixon〔3〕實驗證明，ApoEε4加劇Aβ對溶酶體膜穩定性的影響，抑制自噬體- 溶酶體融合及自噬底物降解；②ApoEε4導致的Aβ堆積也會通過影響自噬進一步加重AD。

CLU基因位于8號染色體短臂，編碼叢生蛋白〔33〕。叢生蛋白也是一種Apo。早期的離體實驗提示，叢生蛋白可與Aβ相互作用促進纖維形成；Demattos 等〔44〕實驗也證明，CLU基因敲除小鼠可溶性Aβ水平升高、纖維形成減少、神經元營養狀態惡化。但后續研究發現，CLU基因對AD的發生也有抑制作用：①叢生蛋白可通過補體系統調節免疫應答中攻膜復合體的形成，負向調控神經炎癥反應；②CLU基因中的數個單核苷酸多態片段(SNPs)可防止遲發型AD的發生〔48〕。最近又有文獻報告，在癌癥應急刺激下，叢生蛋白可通過促進LC3脂化誘導自噬體形成〔49〕。CLU基因對AD發生的綜合效應及其在神經細胞中與自噬的關系仍待進一步研究。

ABCA7基因位于19號染色體長臂，編碼ATP結合盒轉運蛋白(ABC)A7〔50〕。ABCA7屬于ABC轉運蛋白超家族，可通過促進膽固醇外流、抑制Aβ分泌防止AD發生〔51〕。但是ABCA7與自噬的關系尚無報道。

3.3 內吞作用相關基因 內吞作用參與APP的正常降解，對釋放神經遞質、維持突觸活性都有重要作用，可降低AD患者神經毒性、延緩AD病程進展。GWAS分析已證實，BIN1、PICALM、CD2AP、EPHA1、SORL1等內吞作用相關基因與AD發病風險密切相關〔33〕，其中的BIN1、CD2AP基因也參與自噬過程的調控〔40〕。

CD2AP基因位于6號染色體長臂，編碼CD2相關蛋白(CD2AP)。CD2AP是一種支架蛋白，參與細胞骨架構建以及胞內物質轉運。研究發現，CD2AP中的數個SNP與AD發病風險有關〔52〕。Shulman等〔53〕的實驗表明，敲除AD模型果蠅的CD2AP基因會導致tau蛋白聚集，產生神經毒性。CD2AP參與囊泡轉運、保證自噬活動的進行，這也是CD2AP基因與AD發病風險相關的原因之一〔54〕。

BIN1基因位于2號染色體長臂，其編碼產物BIN1蛋白可調節內吞作用、細胞內物質運輸、免疫應答、Ca2+穩態等細胞生理過程〔40〕。BIN1蛋白參與tau、CLIP- 170等微管蛋白的加工，影響自噬過程中的芽狀體、自噬體形成，可改變AD患者神經元細胞中APP的轉運與降解，延緩病程進展。

3.4 免疫應答相關基因 由免疫應答失調引起的神經感染也是AD的特征之一。GWAS分析發現，數個免疫應答相關基因的變異與遲發型AD有關。這些基因包括TREM2、CR1、CD33、 MS4A、 ABCA7、EPHA1等〔55～58〕。其中TREM2基因也與自噬存在關聯。

TREM2基因位于6號染色體長臂，其編碼產物TREM2參與病變神經組織中碎片物質的清除〔40〕。正常的TREM2為ApoE受體而其突變類型R47H喪失結合ApoE的能力，通過影響自噬功能、影響Aβ代謝誘發AD〔59〕。Lucin等〔60〕的實驗還發現，TREM2在小神經膠質細胞中的表達水平受自噬調控物質beclin- 1的調控。TREM2與自噬的關系仍待進一步研究。

4 調節自噬治療AD的臨床應用

自噬作為一種神經保護機制，其異常參與AD的特征病理改變，與AD的發生、發展密切相關。因此，針對自噬的調控也為減少Aβ、tau蛋白堆積，延緩AD病程提供了新的途徑〔61〕。目前，已應用于臨床的或是在動物實驗中證明有效的小分子藥物主要針對mTOR通路調控自噬體的形成，或作用于溶酶體促進自噬底物的降解。另有研究表明，一些傳統中藥也可通過誘導自噬治療或延緩AD〔9〕。

4.1 作用于mTOR通路的小分子藥物 研究發現，AD患者的中樞神經系統中，在Aβ作用下，自噬抑制物質mTOR的活性有所提高，進一步惡化神經病理改變〔62〕。大量動物、臨床試驗證實，雷帕霉素、西羅莫司脂化物、RSVA314、RSVA405等mTOR抑制劑可通過恢復自噬功能改善AD癥狀〔6,21〕。

雷帕霉素是一種FDA許可的抗生素類藥物，最初作為免疫抑制劑用于抑制器官移植后的免疫排斥反應。早期動物實驗發現，對于3xTg- AD轉基因小鼠，雷帕霉素可通過抑制mTORC1形成解除其對自噬體的抑制作用，進而誘導自噬、提高可溶性Aβ水平、提升記憶力水平。進一步臨床試驗證實，雷帕霉素對AD患者的腦組織中也發揮類似的作用〔63〕。最近，Caccamo等〔64〕的研究發現雷帕霉素在過度表達變異tau蛋白的小鼠模型中對運動神經元具有保護作用，提示雷帕霉素除緩解Aβ堆積外可能對tau蛋白清除也有促進作用。但相關分子機制及其與自噬的關系仍待進一步探索。

西羅莫司脂化物是一種新發現的雷帕霉素類似物，也可通過增強自噬提高Aβ和高磷酸化tau蛋白的清除效率〔65〕。動物實驗還發現西羅莫司脂化物對改善APP/PS1、P301S轉基因小鼠的空間學習能力和記憶力作用顯著〔65,66〕，但其能否在臨床上能起到同樣作用仍待驗證。

RSVA314、RSVA405是兩種白藜蘆醇類似物。Vingtdeux等〔67〕的實驗證明，RSVA314、RSVA405均可通過激活AMPK通路抑制mTOR的活性，進而促進自噬、提高Aβ降解效率、治療AD。

4.2 針對溶酶體的自噬誘導途徑 自噬體中的自噬底物最終都要通過溶酶體途徑降解。因此，提高溶酶體的清除功能可作為改善自噬功能、治療AD的另一途徑。經動物實驗證實有效的可通過溶酶體途徑治療AD的小分子藥物主要包括GTM- 1、PADK等〔68,69〕；同時，動物實驗還證明，Cystatin B基因敲除療法也可通過該途徑減輕AD癥狀〔70〕。

GTM- 1是一種近幾年新發現的自噬誘導劑，其AD治療作用已被越來越多的實驗所證實〔68,71〕。Chu等〔68〕的3xTg- AD轉基因小鼠實驗表明，GTM- 1可減弱抗毒胡蘿卜內酯和天冬酰胺等物質對自噬體- 溶酶體融合的抑制，提示GTM- 1誘導自噬、拮抗Aβ寡聚體神經毒性的作用是通過促進自噬體- 溶酶體融合實現的。

對AD動物模型的研究還發現，小分子藥物PADK可通過提高溶酶體中組織蛋白酶的活性增強溶酶體水解自噬底物的能力，進而緩解小鼠中樞神經系統Aβ堆積、改善小鼠記憶力〔4,72〕。同時，Yang等〔70〕通過敲除AD模型小鼠的內源組織蛋白酶抑制基因cystatin B延緩病程進展也取得了可觀的效果，為AD的臨床治療提供了新思路。

但是到目前為止，針對溶酶體自噬誘導的AD治療大多停留在動物實驗階段，距離臨床應用還有一段距離〔4〕。

4.3 誘導自噬治療AD的其他小分子物質 除較為普遍的針對mTOR通路或溶酶體的自噬調節途徑外，還存在SMER28、伊拉地平、卡巴咪嗪(CBZ)、羥基積雪草苷等小分子物質作用于其他靶點調節自噬、緩解AD。Tian等〔73〕的細胞模型實驗發現，SMER28只對Atg5+/+細胞的Aβ堆積有所改善，而對Atg5-/-細胞不發揮作用，提示SMER28的作用依賴于自噬核心蛋白Atg。伊拉地平為L型Ca2+通道阻斷劑，最近研究發現其可通過降低胞質Ca2+水平促進自噬相關蛋白LC3的表達，進而誘導自噬、清除Aβ和過度磷酸化的tau蛋白〔74〕?？ò瓦溧汉腿祁惢衔锪u基積雪草苷僅在實驗中被發現可誘導自噬、改善Aβ或tau蛋白堆積，其具體機制仍待深入研究〔61〕。

4.4 傳統中藥 除小分子自噬誘導劑外，一些植物來源的傳統中藥成分也可應用于AD治療。AD模型大鼠實驗表明，提取自姜科植物根莖組織的姜黃素可通過提高Belclin- 1、LC- Ⅱ表達水平減輕Aβ堆積、改善小鼠學習記憶能力〔75〕；此外，姜黃素還具有減少炎癥因子產生、參與損傷修復以及減少凋亡等神經保護作用〔75,76〕。劉敏等〔9〕的實驗表明，中醫藥材牛蒡子提取物牛蒡子苷元既可減少Aβ生成又可通過促進自噬而增加Aβ清除。最近的研究還發現，燈盞花素(黃酮類)、川芎嗪(吡嗪生物堿類)等中藥有效成分的神經保護作用均與自噬調節有關，但具體作用機制仍待進一步研究〔61,77〕。

5 結 語

近幾年來，隨著實驗技術的發展、研究的深入，科研工作者對自噬的過程、AD發病的分子機制以及自噬與AD的關系有了更為透徹的認識。自噬包括吞噬泡形成、吞噬泡與被吞噬組分融合為自噬體、自噬體與溶酶體融合、自噬底物在溶酶體水解酶的作用下被降解等一系列過程。這一過程的異常是導致AD的兩大神經病理改變：Aβ斑塊形成、過度磷酸化的tau蛋白堆積的重要原因。自噬誘發AD的級聯過程已較為透徹，但兩者之間的因果關系以及正常自噬在AD中發揮神經保護作用的誘發機制仍待進一步研究。自噬相關基因突變是導致AD發病的重要遺傳因素，主要通過改變自噬底物或關鍵調控分子的表達影響AD的發病年齡及病程進展狀況。在復雜的自噬過程中亦存在很多AD藥物治療的作用靶點，雷帕霉素等通過調控自噬治療AD的藥物已應用于臨床。目前針對此類藥物的科學研究主要面向根據潛在靶點設計相關藥物以及探究已有藥物對自噬的影響兩大方面〔61〕。前沿研究還發現，除常規自噬途徑外，線粒體自噬也與神經穩態的維持和AD的發生密切相關，但具體機制仍待進一步研究〔21〕。

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〔2017- 01- 19修回〕

(編輯 徐 杰)

國家自然科學基金面上項目(81471112)；遼寧省自然科學基金項目(2014021033)

鄭 瑋(1976- )，女，教授，博士生導師，主要從事金屬離子及其轉運蛋白參與阿爾茨海默病發病機制和治療策略的研究。

王行健(1995- )，男，本科在讀，主要從事臨床醫學研究。

R741.02

A

1005- 9202(2017)15- 3876- 06；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.106