阿帕替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌1例

李德輝 范煥芳 孫春霞 王 驍

(河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

阿帕替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌1例

李德輝 范煥芳 孫春霞 王 驍

(河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

阿帕替尼；乳腺癌；轉(zhuǎn)移；分子靶向治療

乳腺癌是最常見(jiàn)的女性惡性腫瘤之一，每年全球乳腺癌新發(fā)病例約135萬(wàn)，死亡病例約50萬(wàn)，我國(guó)乳腺癌新發(fā)病例及死亡病例約占全球的12.2%和9.6%〔1〕，已超宮頸癌，居女性腫瘤第一位，成為婦女健康的最大威脅，當(dāng)前早期乳腺癌治療首選手術(shù)切除，術(shù)后輔以放化療、內(nèi)分泌及免疫治療〔2〕，輔助治療中化療是最常采用的一種方法，但化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也損傷人體正常細(xì)胞，產(chǎn)生食欲不振、惡心嘔吐、乏力、骨髓抑制、脫發(fā)等嚴(yán)重的毒副作用〔3〕，導(dǎo)致患者一系列不良的生理及心理反應(yīng)，使患者的生存質(zhì)量下降、長(zhǎng)期生存率降低、死亡率增加。分子靶向治療〔4〕是繼手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、免疫治療后的一種全新的腫瘤治療模式，它通過(guò)阻斷調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)中的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的，具有特異性強(qiáng)、對(duì)正常細(xì)胞損傷小、瘤細(xì)胞殺傷效果顯著等特點(diǎn)。針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路及血管生成的分子靶向治療是乳腺癌治療研究最為活躍的領(lǐng)域，我科應(yīng)用阿帕替尼有效緩解了1例晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的癥狀，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。

1 臨床資料

患者女，58歲，因“發(fā)現(xiàn)左乳腫物1個(gè)月”，穿刺病理示：少許乳腺浸潤(rùn)性癌。雙乳超聲發(fā)現(xiàn)左內(nèi)乳區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)狀軟組織影，位于第二肋下及第三肋下，淋巴結(jié)門結(jié)構(gòu)顯示不清。后于2012年10月31日在全麻下行左乳癌改良擴(kuò)大根治術(shù)。術(shù)后病理示：左乳腫物2.8 cm×2 cm×2 cm，切面灰白質(zhì)脆，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌III級(jí)，可見(jiàn)脈管瘤栓，乳頭(-)，淋巴結(jié)：第一水平1/12(余2枚為軟組織)，第二水平0/6(余2枚為軟組織)，第三水平0/1(余1枚為軟組織)，內(nèi)乳區(qū)2/4轉(zhuǎn)移，肌間組織為軟組織(-)。免疫組化：ER(-)、PR(-)、P53(-)、Ki-67(60%)、HER2(1+)、TOPOII(2+)。于2012年11月20日在局麻下行靜脈港植入術(shù)，術(shù)后給予Tx3→FECx3方案6個(gè)周期，末次化療時(shí)間2013年3月18日，后于2013年4月至2013年6月行左側(cè)胸壁及左鎖骨上淋巴引流區(qū)調(diào)強(qiáng)放射治療，處方劑量50 Gy/25次。后定期復(fù)查病情平穩(wěn)。

2014年7月發(fā)現(xiàn)患者雙鎖骨上淋巴結(jié)及右腋下淋巴結(jié)腫大，右腋下淋巴結(jié)穿刺病理示：低分化腺癌轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)。左鎖骨上淋巴結(jié)穿刺病理：可見(jiàn)少許異形細(xì)胞；右鎖骨上、右鎖骨下穿刺病理示少許低分化腺癌。免疫組化：ER(-)、PR(-)、P53(-)、Ki-67(80%)、HER2(-)、TOPOII(3+)、EGFR(+)、CK5/6。患者左乳癌術(shù)后右腋下、雙鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷明確，于2014年7月9日給予NP方案(長(zhǎng)春瑞濱40 mg d1,8；順鉑40 mg d2,3,4)化療6周期，綜合各項(xiàng)輔助檢查結(jié)果，病情評(píng)估為SD，后更改化療方案為單藥卡培他濱維持，化療反應(yīng)可耐受。

2015年6月綜合給予NX方案(注射用長(zhǎng)春瑞濱40 mg d1,8；卡培他濱片1 500 mg 2/d，d1～14；體表面積1.65 m2)化療2個(gè)周期，反應(yīng)不大。2015年9月患者因左胸壁紅斑結(jié)節(jié)行針吸細(xì)胞學(xué)檢查找到癌細(xì)胞。行胸+上腹部CT示：左乳癌術(shù)后改變，右乳暈區(qū)及左前胸壁皮膚增厚，右鎖骨上及右腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩肺炎癥，脂肪肝。頭顱MRI示：左頂葉環(huán)形強(qiáng)化結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；右頂深基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死；腦白質(zhì)變性。骨掃描：全身未見(jiàn)明確骨轉(zhuǎn)移征象。根據(jù)輔助檢查，患者腦內(nèi)有新發(fā)病灶，且區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增多，診斷為左乳癌術(shù)后右腋下、右鎖下、雙鎖上淋巴結(jié)及腦轉(zhuǎn)移，給予8個(gè)周期TP化療方案(紫杉醇注射液270 mg，卡鉑注射液0.8 g)及4個(gè)周期生物治療。化療反應(yīng)輕微。

2016年4月6日患者行頭部伽馬刀治療，共設(shè)2個(gè)靶區(qū)、計(jì)3個(gè)靶點(diǎn)，給予50%等劑量曲線、周邊劑量為1 800 cGy、中心最大劑量為3 600 cGy進(jìn)行治療。2016年4月10日患者開(kāi)始口服阿帕替尼靶向治療至今。服藥后1個(gè)月、3個(gè)月復(fù)查CT提示病情穩(wěn)定，局部皮膚結(jié)痂，有紅色結(jié)節(jié)，觸痛，高出皮膚，胸壁部色素沉著，左腋下空虛。患者既往高血壓病史10余年，最高達(dá)180/100 mmHg，口服施慧達(dá)1片/d，血壓控制可。服藥后患者出現(xiàn)胃痛、乏力、牙疼、干咳、燒心、反酸，經(jīng)中醫(yī)辨證口服中藥湯劑治療，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

2 討 論

最新研究結(jié)果表明，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素、多基因、多步驟參與的復(fù)雜過(guò)程，涉及原癌基因的激活與抑癌基因的失活，并通過(guò)一系列的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、代謝、凋亡等調(diào)節(jié)失控，最終形成乳腺癌。隨著乳腺癌分子生物學(xué)的進(jìn)展，對(duì)乳腺癌分子水平的認(rèn)識(shí)逐步深入，信號(hào)通路與乳腺癌發(fā)病機(jī)制的關(guān)系已成為目前研究熱點(diǎn)問(wèn)題。針對(duì)乳腺癌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路中關(guān)鍵分子的靶向性抗腫瘤藥物的研發(fā)成為攻克乳腺癌的有效手段。血管生成信號(hào)傳導(dǎo)通路與乳腺癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因此獲得能夠阻斷乳腺癌細(xì)胞血管生成信號(hào)傳導(dǎo)通路在乳腺癌治療的過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。抗血管靶向藥物貝伐珠單抗是第一個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的腫瘤血管生成抑制劑，其為延緩乳腺癌發(fā)展，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命做出了重要貢獻(xiàn)。阿帕替尼是一種新近開(kāi)發(fā)的靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體2(VEGFR2)口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑〔5〕，分子式：C25H27N5O4S，分子量：493.58。阿帕替尼在人體生物利用度高，安全性及耐受性良好。藥效學(xué)研究表明該化合物可通過(guò)抑制小分子VEGFR2酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)〔6〕。2014年該藥在中國(guó)批準(zhǔn)上市應(yīng)用于臨床治療晚期胃腺癌，目前正在進(jìn)行多種實(shí)體瘤(如胃癌、肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌等)的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以探討其單獨(dú)或聯(lián)合抗腫瘤活性〔7,8〕。在乳腺癌方面，研究表明阿帕替尼可以抑制P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)，減弱多藥耐藥(MDR)，使細(xì)胞內(nèi)其他化療藥物濃度升高〔9〕。

本病例表明，晚期乳腺癌復(fù)發(fā)患者應(yīng)用阿帕替尼治療具有良好的有效性，淋巴結(jié)、胸壁、腦等轉(zhuǎn)移的患者，轉(zhuǎn)移灶有可能獲得穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，甲磺酸阿帕替尼治療過(guò)程中，可引起高血壓或使原有高血壓加重，其機(jī)制可能為內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度異常、血管僵硬、內(nèi)皮素功能紊亂〔10〕。患者通過(guò)口服施慧達(dá)血壓控制良好，高血壓癥狀得到明顯改善，未發(fā)生心、腦、腎損害及高血壓危象等嚴(yán)重并發(fā)癥。患者生活質(zhì)量得以顯著提高；耐受性較好，無(wú)明顯不良反應(yīng)；藥物安全性較好。鑒于我們只觀察研究了1例患者，臨床數(shù)據(jù)十分有限，更遠(yuǎn)期的療效及預(yù)后情況仍需進(jìn)一步隨訪。

1Fan L,Strasser-Weippl K,Li JJ,etal.Breast cancer in China〔J〕.Lancet Oncol,2014;15(7):e279-89.

2丁聿衡,郭 勇.天然藥物生物活性成分誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡及其機(jī)制的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)腫瘤,2016;25(3):190-6.

3王冬娜.乳腺癌患者化療后毒副反應(yīng)的中藥治療〔J〕.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2007;18(6):1525.

4張 鈺,杜魯巴,孫浩然,等.腫瘤分子靶向治療的研究進(jìn)展〔J〕.復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016;43(1):115-21.

5Tian S,Quan H,Xie C,etal.YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo〔J〕.Cancer Sci,2011;102(7):1374-80.

6姜金方,陳笑艷,鐘大放.我國(guó)研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑的藥物代謝研究〔J〕.藥學(xué)學(xué)報(bào),2016;51(2):248-56.

7涂 艷,彭 楓.阿帕替尼治療惡性腫瘤的臨床研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床,2016;43(12):545-8.

8趙鵬飛,曹邦偉.阿帕替尼治療胃癌及其他腫瘤的研究現(xiàn)狀〔J〕.臨床與病理雜志,2016;36(6):815-23.

9Mi YJ,Liang YJ,Huang HB,etal.Apatinib(YN968D1)reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-binding cassette transporters〔J〕.Cancer Res,2010;70(20):7981-91.

10廖春梅,劉燕飛.甲磺酸阿帕替尼口服致三陰性乳腺癌患者高血壓的預(yù)防及護(hù)理〔J〕.護(hù)理學(xué)雜志,2011;26(23):84-5.

〔2017-02-15修回〕

(編輯 李相軍)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81603412)；河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目(No.2015104，2017163)

孫春霞(1975-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究。

李德輝(1982-)，男，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床與基礎(chǔ)研究。

R73

A

1005-9202(2017)16-4146-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.106