支氣管熱成形術治療重癥難治性哮喘的應用進展

李艷秋 任 錦 胡娛新 閆冰迪 吳 爽 尹金植

(吉林大學第二醫院呼吸內科，吉林 長春 130041)

支氣管熱成形術治療重癥難治性哮喘的應用進展

李艷秋 任 錦 胡娛新 閆冰迪 吳 爽 尹金植

(吉林大學第二醫院呼吸內科，吉林 長春 130041)

支氣管熱成形術；難治性哮喘

支氣管熱成形術(BT)為近年來針對難治性哮喘的一種新型治療方法，Miller等〔1〕2004年最先報道了BT相關的臨床實驗，至今該技術在國外已行大量的前期研究并取得了初步的臨床效果，多項研究表明支氣管熱成形術降低了難治性哮喘的急診率及住院率并改善了其生活質量。2010年，美國食品藥品管理局批準符合一定條件的難治性哮喘可考慮行BT，目前BT在我國也取得初步成效。本文就該技術進行綜述。

1 BT術后的研究背景

哮喘是一種發病率約為1%～18%的反復發作的慢性炎性疾病，大多數哮喘患者經過規范的常規藥物治療后能夠得到有效的緩解，但是仍有5%～10%的患者治療效果不佳，據報道這部分患者的急診就診率及住院率分別為輕中度哮喘的15～20倍，占用了哮喘治療近1/2 的資源〔2〕。且哮喘的發作愈頻繁，肺功能下降愈明顯〔3〕，且重癥哮喘常常有較高的發作率〔4〕。因此提高難治性哮喘的整體控制水平對降低醫療成本及保護肺功能都有重要意義。目前奧馬珠單抗為唯一經批準的應用于吸入激素控制不佳的中重度哮喘口服藥物，適應征僅為高敏狀態及血中高IgE水平的哮喘患者〔5〕，且相關研究表明BT在成本效益方面優于奧馬珠單抗及常規標準藥物〔6〕。近期新的生物靶向免疫調節藥物取得初步結果，但仍處于實驗階段且只對高Th2表型的難治型哮喘效果理想。鑒于BT術相對廣譜的適應證，從而成為當下研究的熱點。

2 BT的原理

氣道平滑肌(ASM)被部分學者認為在健康的氣道中有肌緊張調節、免疫調節、細胞外基質沉積等作用，而有些學者聲稱它是一個沒有真正有益的功能的退化的結構。在哮喘患者中ASM多于正常人，且ASM在重癥哮喘中加重慢性炎癥及氣道重塑的進程，此外，與非致命性哮喘相比較，致命性哮喘患者的ASM增生及肥大更明顯〔7〕。ASM收縮引起氣道痙攣為哮喘誘發因素作用的終末階段。因此我們設想使用某種方法減輕平滑肌收縮反應，從而達到控制或減輕哮喘的發作。BT術通過熱能減少支氣管平滑肌的數量，使導致支氣管痙攣的平滑肌得到真正長期和有可能永久性的減弱，以減輕氣道痙攣，從而緩解哮喘癥狀。

3 BT的可操作性

BT的操作是應用 Alar系統對氣道傳遞熱能消融ASM，直徑2 mm 以上的氣道皆可治療；操作者可精確控制射頻能量；治療時將局部治療溫度控制于65℃，維持10 s，氣道治療順序由遠至近逐一進行，整個治療需要3次手術，依次給予右肺下葉支氣管、左肺下葉支氣管、雙肺上葉BT治療，每次手術需要間隔3 w，右肺中葉因易發生中葉綜合，因此暫不納入治療〔8〕。每次熱成形術耗時約30～60 min。Alar系統操作簡便，支氣管鏡專家可快速掌握該技術，有望在臨床上推廣應用。

4 BT的患者選擇

BT適用于18歲以上重度持續性哮喘患者，他們規律應用長效β 受體激動劑及糖皮質激素治療6個月以上仍哮喘癥狀未達到滿意的控制效果。具體來說，需要滿足下列條件〔9〕：確診哮喘的成年患者，近1 年內無吸煙史，規范正規的哮喘藥物治療后仍有癥狀，使用支氣管擴張藥前第1 秒用力呼氣量(FEV1)>65%預計值；且處于哮喘癥狀相對穩定(現階段無呼吸道感染，近1月內無哮喘癥狀嚴重加重等)；無其他禁忌證(如凝血功能異常、麻醉藥物過敏、活動性呼吸道感染，過去2 w內哮喘惡化或激素劑量發生變化、體內置入電子設備、已行熱成形術等)。

5 BT的有效性及安全性

5.1 臨床前研究 2004 年，對健康犬模型中采用高溫消融ASM，經過消融的ASM數量明顯減少，對乙酰膽堿的反應性下降趨勢明顯，且在術后隨訪過程中未見ASM再生，管腔也無明顯變形、狹窄〔10〕。

5.2 臨床研究及術后隨訪 2007年，AIR試驗是首次關于BT治療的臨床隨機對照試驗，共納入中至重度哮喘患者112 例，隨機分為兩組，術后1年內發現BT組較對照組在ACT評分、AQLQ評分、晨起呼吸峰值流速、無癥狀天數和急救用藥次數均較對照組有明顯改善，哮喘發作頻率顯著降低。而兩組的FEV1、乙酰膽堿刺激反應無統計學意義。AIR實驗術后隨訪：BT組在第1～5年住院率、急性哮喘事件較術前無提高，且用力肺活量(FVC)和FEV1術后5年內無惡化。BT組在術后的第2年與第3年提高了氣道高反應性的基線水平，而在第1年卻未見此種改變，雖然原因未明，但有可能提示BT術對哮喘控制的一種長期益處〔11〕。

RISA試驗是第2項臨床隨機對照試驗，共納入重度持續性哮喘32例，隨機分為兩組；在術后1年內，BT組較對照組使用急救藥物劑量較前明顯減少，同時AQLQ、ACT評分及未使用支氣管舒張劑的FEV1占預計值數值明顯改善。RISA實驗術后隨訪：在術后的1～5年隨訪中，BT組患者因哮喘發作就診于急診及住院的比率較術前明顯降低。但該實驗缺點納入人數少，對照組未隨訪〔12〕。

Castro等〔13〕開展的AIR2試驗為第一次雙盲、多中心的隨機對照試驗，入組288例患者均為重度難治哮喘，BT組和對照組比例為2∶1，隨機分配，術后1年內，BT組較對照組，AQLQ評分、因急性哮喘發作影響工作/學習時間顯著改善，而晨起峰值流速、ACT評分、未發作天數與對照組無明顯差異。AIR2實驗術后隨訪，2013年，對上述納入患者連續5年隨訪研究，BT組哮喘急性發作、急診情況較術前明顯降低，術后5年內無肺功能惡化及高分辨CT下未發現氣道器質性變化。AIR2實驗對照組未行隨訪，隨訪結果受到一定爭議〔14〕。

5.3 不良反應及并發癥 相關文獻報道在AIR實驗的BT組66個隨訪患者中有4例因哮喘癥狀加重住院〔15〕，在RISA隨訪的17例BT組患者中有2例患者出現部分肺葉不張，且有1例需要行纖維支氣管鏡吸痰治療〔16〕。在AIR2實驗中在BT組治療期間的入院率(8.4%)高于對照組(2%)〔13〕，但口服皮質醇可以降低這種風險。在對AIR、RISA、AIR2實驗長達5年的隨訪中未有明確的證據說明BT造成氣道狹窄或擴張，在AIR2對93例BT組患者隨訪過程中僅有1例患者在高分辨CT下發現了支氣管擴張，是否與BT相關原因不明。近期有術后1 w發生肺膿腫〔17〕和因纖維性物質阻塞引起肺不張〔18〕的報道。

6 小 結

目前BT是對重癥難治哮喘的一種新型治療方法，哮喘常規的治療方法大部分是抑制炎性反應，BT是直接作用于ASM，幾大臨床實驗研究已經表明BT后的患者能夠明顯改善生活質量及明顯降低哮喘急性發作頻率，隨訪實驗也表明BT的療效可維持5年以上，僅有少數患者有不良反應。長期的有效性、安全性及作用機制仍需大規模的臨床實驗數據。BT有望成為或者幫助找到治愈哮喘的新方法。

1 Miller JD，Cox G，Vincic L，etal.A prospective feasibility study of bronchial thermoplasty in the human airway〔J〕.Chest，2005；127( 6)：1999-2006.

2 Dolan CM，Fraher KE，Bleecker ER，etal.Design and baseline characteristics of the epidemiology and natural history of asthma：Outcomes and Treatment Regimens(TENOR)study：a large cohort of patients with severe or difficult-to-treat asthma 〔J〕.Ann Allergy Asthma Immunol，2004；92(1)：32-9.

3 Bai TR，Vonk JM，Postma DS，etal.Severe exacerbations predict lung function decline in asthma〔J〕.Eur Respir J,2007；30(1)：452-6.

4 Moore WC，Bleecker ER，Curran-Evveret D，etal.Haracterization of the severe asthma phenotype by the National Heart，Lung，and Blood Institute′s Severe Asthma Research Program〔J〕.J Allergy Clin Immunol,2007；119(3)：405-13.

5 Hanania NA，Alpan O，Hamilos DL，etal.Omalizumab in severe allergic asthma inadequately controlled with standard therapy：a randomized trial〔J〕.Ann Intern Med，2011；154(9)：573-82.

6 Zafari Z，Sadatsafavi M，Marra CA，etal.Cost-effectiveness of bronchial thermoplasty，omalizumab，and standard therapy for moderate-to-severe allergic asthma〔J〕.PLoS One,2016;11(1)：e0146003.

7 James AL，Elliot JG，Jones RL，etal.Airway smooth muscle hypertrophy and hyperplasia in asthma〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2012；185(9)：1058-64.

8 Gudmundsson G，Gross TJ.Middle lobe syndrome〔J〕.Am Fam Physician，1996；53(8)：2547-50.

9 Sheshadri A，Castro M，Chen A.Bronchial thermoplasty：a novel therapy for severe asthma〔J〕.Clin Chest Med，2013;34(3)：437-44.

10 Danek CJ，Lombard CM，Dungworth DL，etal.Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs〔J〕.J Appl Physiol (1985)，2004;97(5)：1946-53.

11 Cox G，Laviolette M，Rubin A，etal.5-year safety of bronchial thermoplasty demonstrated in patients with moderate to severe asthma：Asthma Intervention Research (AIR) trial〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2010；181：A6839.

12 Pavord ID，Thomson NC，Niven RM，etal.Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma〔J〕.Ann Allergy Asthma Immunol，2013;111(5)：402-7.

13 Castro M，Rubin AS，Laviolette M，etal.Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma：a multicenter，randomized，double-blind，sham-controlled clinical trial〔J〕.Am J Resp Crit Care Med,2010；181(2)：116-24.

14 Wechsler ME，Laviolette M，Rubin AS，etal.Bronchial thermoplasty：Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma〔J〕.J Allergy Clin Immunol，2013;132(6)：1295-302.

15 Cox G，Thomson NC，Rubin AS，etal.Asthma control during the year after bronchial thermoplasty〔J〕.N Engl J Med,2007；356(13)：1327-37.

16 Pavord ID，Cox G，Thomson NC，etal.Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic，severe asthma〔J〕.Am J Resp Crit Care Med,2007；176(12)：1185-91.

17 Balu A，Ryan D，Niven R.Lung abscess as a complication of bronchial thermoplasty〔J〕.J Asthma,2015；13：1-3.

18 Facciolongo N，Menzella F，Lusuardi M，etal.Recurrent lung atelectasis from fibrin plugs as a very early complication of bronchial thermoplasty：a case report〔J〕.Multidiscip Respir Med,2015；10(1)：9.

〔2016-04-22修回〕

(編輯 李相軍)

吉林省直衛生專項項目(2015年)

尹金植(1964-)，男，副教授，碩士生導師，主要從事呼吸系統疑難疾病的診斷及治療研究。

李艷秋(1990-)，女，碩士，主要從事呼吸系統疾病診治研究。

R562.2+5

A

1005-9202(2017)03-0776-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.111