心血管疾病中RP105作用機制

曾 萍 楊 簡 范致星

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

心血管疾病中RP105作用機制

曾 萍 楊 簡 范致星

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

心血管疾病；RP105；Toll樣受體(TLR)4

RP105最早被發現為一種B細胞表面分子，能促進B細胞增殖及其介導的炎癥反應。RP105是Toll樣受體(TLR)家族成員，其胞外段富含亮氨酸重復序列，胞內段有一個簡短的胞質尾區，RP105與TLR4在結構上很相似，但與TLR4相比，缺少胞內Toll-白細胞介素(IL)-1受體結構域，它與髓樣分化蛋白(MD)-1組合成復合物RP105-MD1，后者能結合TLR4-MD2復合物，從而抑制TLR4信號通路〔1〕。因此，RP105可以作為TLR4信號通路的特異性抑制劑。本文主要對RP105抑制TLR4途徑在心肌缺血再灌注損傷(MIRI)、動脈粥樣硬化(AS)及心肌梗死(MI)中的機制進行相關綜述。

1 RP105與MIRI

恢復冠狀動脈血液灌注是治療冠心病的最有效方法，然而同時會導致缺血心肌細胞代謝功能障礙及結構破壞加重，造成MIRI，因而其治療效果大大降低，如何減輕MIRI是目前治療心肌缺血亟待解決的難題。TLR4信號通路在MIRI中起到重要作用〔2〕，RP105作為TLR4信號通路的特異性抑制劑，能有效抑制MIRI中TLR4介導的炎癥反應，減少MIRI相關炎性因子的產生。研究證實，MI后TLR4 mRNA水平明顯升高〔3〕。研究者利用RP105轉染腺病毒，并將其注射到大鼠心肌，再對實驗大鼠進行缺血及再灌注處理，實驗結果表明心肌RP105高表達組可以明顯降低促凋亡因子〔如B細胞淋巴瘤基因-2相關x因子(Bax)、半胱氨酸天冬氨敏蛋白酶(casepase)3、細胞色素C〕水平，并升高抗凋亡因子B細胞淋巴瘤(Bal)-2水平，從而得出結論，RP105可以通過發揮抗凋亡作用抑制MIRI的發生〔4〕。Bastiaansen等〔5〕應用基因敲除技術制備RP105-/-大鼠，在缺血及再灌注處理RP105-/-大鼠及野生型大鼠后發現，RP105-/-組大鼠心肌中，具有促炎作用的核轉錄因子(NF)-κB和Ly6Chi單核細胞表達量均明顯升高〔5〕。通過促進RP105表達抑制TLR4信號轉導途徑可以減輕MIRI。

2 RP105與AS

AS是導致急性心臟事件發生的主要原因，炎癥反應在AS斑塊發生、形成、破裂各階段均起重要作用。人和鼠類富含脂質的AS斑塊區域高表達TLR4，氧化后巨噬細胞內TLR4表達上調〔6〕，有研究表明，TLR4及其受體蛋白Myd88在斑塊形成及發展過程中起到重要作用，其低水平可以抑制斑塊形成，高水平會促進AS形成進展〔7〕。研究者在一項TLR4基因敲除大鼠實驗中發現，TLR4缺乏組AS發生時間較對照組早，且血管內斑塊形成面積較對照組明顯升高〔8〕。應用TLR4拮抗劑可以抑制早期斑塊形成〔9〕。Karper等〔10〕在RP105-/-大鼠實驗中發現，RP105能使活化的B細胞數量顯著降低，B細胞活化因子(BAFF)水平明顯升高，巨噬細胞數量減少40%，AS斑塊減少57%，RP105缺乏可能會促進血管平滑肌細胞增殖，有利于新生血管內膜形成，有效緩解AS形成。另一項研究表明，在低密度脂蛋白受體及RP105聯合缺乏(LDLr-/-RP105-/-)的大鼠試驗中，給兩組大鼠飼喂高脂高膽固醇飲食6 w后，發現LDLr-/-RP105-/-組AS斑塊比對照組少40%，并且血清中免疫球蛋白(Ig)G、IgM、腹膜B細胞、損傷巨噬細胞數量都明顯減少〔11〕。因此，RP105缺乏能有效抑制斑塊形成，應用RP105特異性拮抗劑可能是治療AS斑塊的新方法。

3 RP105與MI

近年來，MI相關死亡人數不斷上漲，其治療方法主要是恢復心肌的血液灌注以挽救瀕死心肌，保護和維持心臟功能。近年來，研究發現RP105與MI密切相關。TLR4作為一種固有免疫系統受體，抑制MI后心肌功能恢復，TLR4及其配體纖連蛋白-外顯子(ED)A會進一步惡化心肌重構〔12，13〕，RP105能有效抑制TLR4信號通路激活引起的炎癥反應。Riad等〔14〕進行了一項TLR4基因敲除鼠實驗，結扎小鼠冠狀動脈造成其MI狀態，維持6 d后研究發現，TLR4-/-小鼠心肌功能較對照組高，并且心肌重構程度、心房利鈉肽等均較對照組明顯降低，這說明TLR4會促進MI后心肌重構的發生。Louwe等〔15〕用RP105-/-鼠進行實驗研究，制備MI模型后，應用脂多糖(LPS)刺激機體產生炎癥反應，結果顯示RP105-/-鼠的MI面積并沒有改變，而且同時會導致MI后心肌擴張，這項實驗證實RP105可能會緩解MI，保護并維持心臟功能。另一項研究表明，在制備急性MI大鼠模型后，發現TLR4-/-鼠死亡率較對照組降低，心肌重構面積縮小，炎性因子〔IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)等〕減少〔16〕。

1Divanovic S，Trompette A，Atabani SF，etal.Negative regulation of Toll-like receptor 4 signaling by the Toll-like receptor homolog RP105〔J〕.Nat Immunol，2005；6(6)：571-8.

2Yang Z，Deng Y，Su D，etal.TLR4 as receptor for HMGB1-mediated acute lung injury after liver ischemia/reperfusion injury〔J〕.Lab Invest，2013；93(7)：792-800.

3Akira S，Takeda K，Kaisho T.Toll-like receptors：critical proteins linking innate and acquired immunity〔J〕.Nat Immunol，2001；2(8)：675-80.

4Yang J，Guo X，Ding J，etal.RP105 protects against apoptosis in ischemia/reperfusion-induced myocardial damage in rats by suppressing TLR4-mediated signaling pathways〔J〕.Cell Physiol Biochem，2015；36(6)：2137-48.

5Bastiaansen AJ，Karper JC，Wezel A，etal.TLR4 accessory molecule RP105 (CD180) regulates monocyte-driven arteriogenesis in a murine hind limb ischemia model〔J〕.PLoS One,2014;9(6):e99882.

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7Michelsen KS，Wong MH，Shah PK，etal.Lack of Toll-like receptor 4 or myeloid differentiation factor 88 reduces atherosclerosis and alters plaque phenotype in mice deficient in apolipoprotein E〔J〕.Proc Natl Acad Sci U S A，2004；101(29)：10679-84.

8Ding Y，Subramanian S，Montes VN，etal.Toll-like receptor 4 deficiency decreases atherosclerosis but does not protect against inflammation in obese low-density lipoprotein receptor-deficient mice〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012；32(7)：1596-604.

9Lu Z，Zhang X，Li Y，etal.TLR4 antagonist reduces early-stage atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice〔J〕.J Endocrinol，2013；216(1)：61-71.

10Karper JC，de Jager SC，Ewing MM，etal.An unexpected intriguing effect of toll-like receptor regulator RP105 (CD180) on atherosclerosis formation with alterations on B-cell activation〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013；33(12)：2810-7.

11Wezel A，van der Velden D，Maassen JM，etal.RP105 deficiency attenuates early atherosclerosis via decreased monocyte influx in a CCR2 dependent manner〔J〕.Atherosclerosis，2015；238(1)：132-9.

12Frantz S，Kobzik L，Kim YD，etal.Toll4 (TLR4) expression in cardiac myocytes in normal and failing myocardium〔J〕.J Clin Invest，1999；104(3)：271.

13Arslan F，Smeets MB，Vis PW，etal.Lack of fibronectin-EDA promotes survival and prevents adverse remodeling and heart function deterioration after myocardial infarction〔J〕.Circ Res，2011；108(5)：582-92.

14Riad A，J?ger S，Sobirey M，etal.Toll-like receptor-4 modulates survival by induction of left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice〔J〕.J Immunol，2008；180(10)：6954-61.

15Louwe MC，Karper JC，de Vries MR，etal.RP105 deficiency aggravates cardiac dysfunction after myocardial infarction in mice〔J〕.Int J Cardiol，2014；176(3)：788-93.

16Timmers L，Sluijter JP，van Keulen JK，etal.Toll-like receptor 4 mediates maladaptive left ventricular remodeling and impairs cardiac function after myocardial infarction〔J〕.Circ Res，2008；102(2)：257-64.

〔2016-12-10修回〕

(編輯 王一涵)

R363

A

1005-9202(2017)22-5710-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.101

國家自然科學基金資助項目(No.81200088，81470387)；宜昌市科技研究與開發項目(No.A12301-01)

楊 簡(1982-)，男，博士，副主任醫師，碩士生導師，主要從事冠心病研究。

曾 萍(1990-)，女，在讀碩士，主要從事冠心病研究。