唑來膦酸對內分泌治療絕經前乳腺癌患者所致骨丟失的效果觀察

宋亞琪 牛鳳玲 林婷 王秀麗 段韓立

(唐山市人民醫院乳腺中心，河北 唐山 063000)

唑來膦酸對內分泌治療絕經前乳腺癌患者所致骨丟失的效果觀察

宋亞琪 牛鳳玲△林婷 王秀麗 段韓立

(唐山市人民醫院乳腺中心，河北 唐山 063000)

目的 觀察唑來膦酸對戈舍瑞林與芳香化酶抑制劑聯合治療絕經前轉移性乳腺癌患者所致骨丟失的臨床效果和安全性，為臨床應用提供參考。方法 收集90例在我院乳腺科接受戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療的絕經前轉移性乳腺癌患者的臨床資料，分為三組，A組(30例)和B組(30例)在戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療的同時使用唑來膦酸，療程分別為5年和2年；C組(30例)在戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療期間未使用唑來膦酸。所有患者通過雙能X線骨密度測量儀檢測各時間點各組骨密度值，使用視覺模擬評分法進行肢體骨痛評定，觀察記錄骨質疏松性骨折的發生率。結果 隨訪60個月，A組患者各時間點骨密度均較C組升高(P<0.05)：A組患者在治療第48，60個月骨密度較B組患者升高(P<0.05)：四肢疼痛視覺模擬評分A組低于B組和C組(P<0．05)：A組患者骨質疏松性骨折的發生率顯著低于 B組和C組(P<0．05)。結論 絕經前轉移性乳腺癌患者行戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療期間，早期足療程應用唑來膦酸可減少骨量丟失和相關骨折發生，緩解骨痛。

唑來膦酸； 絕經前乳腺癌； 戈舍瑞林； 芳香化酶抑制劑； 骨密度

內分泌治療耐受性好，是激素受體陽性病情進展緩慢的晚期轉移性乳腺癌患者重要的治療選擇。尤其對于他莫昔芬耐藥的患者，卵巢功能抑制聯合芳香化酶抑制劑治療可取得較好的生存獲益。然而這一治療可導致患者骨量降低，增加骨質疏松骨折風險。本資料收集了90例絕經前轉移性乳腺癌患者的臨床資料，觀察卵巢功能抑制聯合芳香化酶抑制劑治療的同時應用唑來膦酸治療的臨床效果及不良反應，以指導臨床應用。現報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集2010年5月至2013年6月在我院接受治療的90例絕經前轉移性乳腺癌患者的臨床資料。所有病例病理均為ER或PR陽性；經病理診斷明確復發或經兩種以上影像方法診斷的遠處轉移乳腺癌患者；內臟轉移無明顯臨床癥狀者(不包括骨轉移患者)；排除既往有骨質疏松史或影響骨代謝的疾病患者；心、肺、肝腎及血液學指標基本正常。根據有無使用唑來膦酸治療及療程長短，將絕經前轉移性乳腺癌患者分為A、B、C三組，各組患者的臨床一般資料差異無統計學意義，具有可比性。

1．2 方法 三組患者均接受戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療，并同時給予維D鈣咀嚼片，2片， 口服， 1次/d；戈舍瑞林3．6 mg，皮下注射，28d 1次;芳香化酶抑制劑包括阿那曲唑1 mg或來曲唑2．5 mg，口服，1次/d。A組和B組患者接受戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療的同時給予唑來膦酸，療程分別為 5年和2年，唑來膦酸4 mg(天晴依泰，江蘇正大天晴藥業，批準文號：H20041346)加入0．9%氯化鈉100 mL，靜滴30 min以上，每6個月一次。C組患者未接受唑來膦酸治療。治療期間定期復查血肝腎功能、鈣離子、堿性磷酸酶等生化指標。

1．3 觀察指標 隨訪60個月，分時間段使用雙能X線骨密度檢測儀測量記錄入組患者的腰椎和股骨頸骨密度。采用視覺模擬評分法(visualanaloguescale,VAS)評價四肢骨痛情況。記錄隨訪期間骨質疏松性骨折發生率。

1．4 統計學處理 采用SPSS19．0軟件分析處理，數據用均數±標準差表示，兩組數據比較采用t檢驗,多組數據之間的差異比較采用方差分析，率的比較用卡方檢驗，P<0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2．1 各組骨密度變化 A、B和C組患者基線腰椎及股骨頸骨密度比較無明顯差異(P>0．05)。A組患者隨訪期間和B組患者隨訪36個月內的骨密度均較C組升高，差異具有統計學意義(P<0．05)：A組患者在治療第48、60個月骨密度較B組患者升高，差異具有統計學意義(P<0．05)。見表1。

表1 各組患者骨密度比較

注：與C組比較，*P<0.05;與B組比較，#P<0.05。

2.2 肢體疼痛視覺模擬評分 A組患者各時間點和B組患者隨訪36個月內的四肢疼痛視覺模擬評分均低于C組患者，差異具有統計學意義(P<0.05)；A組患者在治療第48、60個月四肢疼痛視覺模擬評分低于B組患者，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組肢體疼痛視覺模擬評分比較±s,n=30)

注：與C組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05。

2.3 骨質疏松性骨折發生情況 將骨密度降低后，輕微外傷所致或日常生活中自發的骨折定義為骨質疏松性骨折。隨訪60個月，C組患者骨質疏松性骨折的發生率最高，且發生時間提前，A組患者最低，各組間差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組骨質疏松骨折發生率比較(n=30)

注：與C組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05。

2.4 唑來膦酸不良反應 患者使用唑來磷酸期間的不良反應，主要發生在初次使用后3 d 內，常見的表現為骨骼及肌肉疼痛，頭痛，發熱，疲乏等流感樣癥狀，且大多患者在 24～28 h內自行緩解。 1例體溫39 ℃以上患者給予物理降溫聯合口服布洛芬緩釋片治療逐漸緩解。隨訪期間監測血液學指標、電解質、肝腎功能未見明顯異常，也未觀察到下頜骨壞死等并發癥。A組和B組患者在使用唑來膦酸的不良反應發生率及程度方面無顯著差別。

3 討 論

藥物性卵巢功能抑制，因其可逆性、副作用小等優勢得到了臨床廣泛應用[1]。臨床研究[2-3]證實對于絕經前轉移性乳腺癌患者，聯合應用戈舍瑞林和芳香化酶抑制劑治療臨床療效確切。尤其對于他莫昔芬耐藥或禁忌的激素受體陽性的絕經前轉移性乳腺癌患者，戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑已被推薦為標準治療方案之一[4]。然而上述聯合內分泌治療方案，雖可有效降低體內雌激素水平， 但卻增加 骨量丟失，增加骨折風險[5]。因此防治內分泌治療導致的骨質疏松是近年的研究熱點之一。臨床研究證實[6-7]，以唑來膦酸為代表的第三代雙磷酸鹽類可減少乳腺癌患者內分泌治療相關骨丟失，安全性好。本資料結果顯示，唑來膦酸治療可顯著延緩戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療引起的骨丟失，降低骨質疏松性骨折的發生率，這一結果和一些臨床研究一致[8-9]。本資料結果證實，與2年療程相比，唑來膦酸與戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑同時使用5年可更顯著地減少骨密度降低，減輕四肢骨痛，延緩骨折發生風險。通過比較唑來膦酸治療2年和5年的不良反應，發現唑來膦酸常見的流感樣癥狀和骨痛發生情況與療程無相關。據報道唑來膦 酸長期應用有增加腎功能損害及下頜骨壞死風險[10]。本組隨訪60個月的結果未發現以上副作用，提示唑來膦酸治療前進行必要的牙科檢查，并排除腎功不全患者，治療期間注意口腔清潔，密切監測病情，可有效避免藥物不良反應。

總之，戈舍瑞林和芳香化酶抑制劑的聯合內分泌治療方案為絕經前轉移性乳腺癌患者的治療提供了新的選擇。由此引起的骨量丟失、骨痛等不良反應可通過早期足療程地 合理使用唑來膦酸治療來改善，以提高患者生活質量。但目前國內這方面的研究鮮見，尚需大樣本量的前瞻性研究進一步觀察，為唑來膦酸在內分泌治療中的應用提供更為可靠的依據。

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河北省衛生廳科研基金資助項目[編號：13010520152128]

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