基于關聯規則挖掘中醫健脾藥對類風濕關節炎患者免疫炎癥的影響

端淑杰，劉健，張帆，忻凌

(1．安徽中醫藥大學，合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科)

·臨床研究·

基于關聯規則挖掘中醫健脾藥對類風濕關節炎患者免疫炎癥的影響

端淑杰1，劉健2，張帆1，忻凌1

(1．安徽中醫藥大學，合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科)

目的 采用關聯規則挖掘分析中醫健脾藥治療類風濕關節炎(RA)與免疫炎癥指標下降的關聯度，進一步指導臨床用藥。方法 通過數據挖掘技術提取并整理安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科住院RA患者的臨床資料，采用SPSS Clementine 12.0軟件Aprior模塊分析藥物與實驗室指標下降的關聯分析，最小支持度設為20%，最小置信度設為50%。結果 (1)中醫健脾藥以茯苓、薏苡仁、山藥最常用，使用頻率分別為94.3%、84.8%、79.2%，以歸脾腎經為主，味甘性平；(2)茯苓與血沉(ESR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)下降支持度均約為95%，置信度均高于60%，茯苓與ESR、hs-CRP下降有關聯；薏苡仁與a1-酸性糖蛋白(a1-AGP)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(CCP-AB)、補體C3(C3)、免疫球蛋白G(IgG)下降的支持度均高于75%，置信度均高于50%，薏苡仁與a1-AGP、RF、CCP-AB、C3、IgG下降有關聯；山藥與補體C4(C4)、免疫球蛋白A(IgA)、血小板計數(PLT)下降支持度均約為78%，置信度均高于50%，山藥與C4、IgA、PLT下降有關聯；(3)健脾藥聯合祛風濕藥、健脾藥聯合清熱利濕藥、健脾藥聯合活血通絡藥均對ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP下降有關聯；健脾藥聯合祛風濕藥對C3、C4、PLT、IgA、IgG下降有關聯，健脾藥聯合清熱利濕藥組合對C3、C4下降有關聯；健脾藥聯合活血通絡藥對PLT、IgA、IgG下降有關聯。結論 中醫健脾藥與免疫炎癥指標下降有關聯，健脾藥分別與祛風濕藥、清熱利濕藥、活血通絡藥組合均能提高抗炎和免疫調節作用。

關節炎，類風濕；健脾；中草藥

中醫學稱類風濕關節炎(RA)為痹、歷節風、頑痹等，本學科組在新安醫學理論指導下，結合長期理論研究、臨床實踐及實驗研究，認為“脾胃虛弱、濕濁內生，氣血不足、營衛失調，痰瘀互結，脈絡阻滯”[1]為本病的基本病機，以“脾虛濕盛、虛實夾雜”為最常見癥候，從而提出“脾虛致痹”和“從脾論治”[2]的觀點，以健脾化濕通絡為基本治法，創建了有中醫特色的“中醫健脾單元療法”[3]。類風濕關節炎是一種慢性炎癥自身免疫性疾病，而中醫健脾藥治療RA與炎癥和免疫反應是否有聯系，本研究采用關聯規則對此進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 運用安徽省中醫院電子病例軟件統計2012年10月至2015年10月安徽中醫藥大學第一附屬醫院風濕科診斷為類風濕關節炎的住院患者2374例的病例資料。其中女性占85.3%，男性占14.7%，平均年齡(53.1±13.1)歲；平均住院時間(18.9±9.7)d。

1.2 診斷標準 (1)西醫診斷標準：依據1987年美國風濕病學會類風濕關節炎診斷標準，或2009年美國風濕病學會(ACR)和歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)提出的最新RA分類標準和評分系統，根據評分系統評分，總得分6分以上可診斷RA。(2)中醫診斷標準：參照《中醫病證診斷療效標準》《中醫內科學》中痹病的診斷標準以及2002年“中藥新藥治療類風濕關節炎的臨床研究指導原則”。

1.3 納入及排除標準 (1)納入標準：符合RA診斷標準；同意參加本研究并簽署知情同意書，治療前和治療后有實驗室檢查報告。(2)排除標準：對試驗藥物過敏者；治療前或(和)治療后無實驗室檢查報告；妊娠期、哺乳期婦女及精神病患者。

1.4 治療方案 中藥治療：根據患者就診時癥狀，辨證論治，隨證加減，每日1劑，水煎服，分2次服用。對于患者處于疾病活動期可聯合西醫常規治療。

1.5 數據挖掘

1.5.1 數據挖掘的數據預處理 患者治療后血沉(ESR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP) 、a1-酸性糖蛋白(a1-AGP)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(CCP-AB)、補體C3(C3)、補體C4(C4)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、血小板計數(PLT)下降取值定為T，不變或上升取值定為F。根據患者使用中藥情況，“是”取值定為T，“否”取值定為F。

1.5.2 數據挖掘 關聯規則分析：采用Clementine 12.0軟件Aprior模塊為挖掘工具，以藥物為前項，實驗室指標為后項，探討單個健脾藥及健脾藥與其他藥物組合與炎癥、免疫指標的關系。中藥與實驗室指標關聯規則置信度設為50%，支持度設為20%。

2 結果

2.1 健脾藥使用情況 2374例患者使用中藥共380味，健脾藥茯苓、薏苡仁、山藥使用頻率分別為94.3%、84.8%、79.2%，為臨床最常用中藥，其味甘性平，多歸脾腎經(表1)。

表1 健脾藥使用頻次、頻率及性味歸經

2.2 單個健脾藥與免疫炎癥指標關聯分析 采用關聯規則分析茯苓、薏苡仁、山藥與免疫炎癥指標的支持度和置信度見表2。茯苓與ESR、hs-CRP下降支持度均約為95%，置信度均高于60%，茯苓與炎癥指標ESR、hs-CRP下降有關聯；薏苡仁與a1-AGP、RF、CCP-AB、C3、IgG下降的支持度均高于75%，薏苡仁與a1-AGP下降置信度為92.70%，與RF下降置信度為66.27%，與CCP-AB、C3、IgG下降置信度為50%～60%，薏苡仁既與炎癥指標下降有關聯，也與免疫指標下降有關聯；山藥與免疫指標C4、IgA、PLT下降支持度均約為78%，置信度均高于50%，山藥與免疫指標下降有關聯。

2．3 健脾藥聯合祛風除濕藥與實驗室指標的關聯分析 祛風濕藥為臨床治療痹證常用中藥，有獨活、威靈仙、車前草、豨薟草；采用關聯規則分析上述3味健脾藥聯合祛風濕藥與實驗室指標下降的關系，前項藥物數設為4，最小支持度為20%，最小置信度為50%。健脾藥聯合祛風濕藥對ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP、C3、C4、PLT、IgA、IgG下降有關聯；其中薏苡仁聯合車前草、豨薟草、威靈仙關聯a1-AGP下降的支持度為27.40%，置信度為93.75%；薏苡仁、山藥、獨活、豨薟草組合關聯hs-CRP下降支持度為20.30%，置信度為87.09%；茯苓、山藥聯合祛風濕藥關聯ESR、RF下降支持度均高于20%，置信度均高于70%；薏苡仁、山藥聯合祛風濕藥關聯C3、C4下降支持度高于20%，置信度高于60%；健脾藥聯合祛風濕藥與免疫炎癥指標下降有關聯。見表3。

表2 健脾藥與免疫炎癥指標關聯分析

2．4 健脾藥聯合清熱利濕藥與實驗室指標的關聯分析 常用清熱利濕藥有蒲公英、蛇舌草、黃芩、澤瀉，采用關聯規則分析上述3味健脾藥聯合清熱利濕藥與實驗室指標下降的關系，前項藥物數設為4，最小支持度為20%，最小置信度為50%。健脾藥與清熱利濕藥組合對ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP、C3、C4下降有關聯；其中藥物關聯ESR、hs-CRP、a1-AGP、RF下降支持度均高于20%，置信度均高于80%；茯苓、薏苡仁、蒲公英、蛇舌草組合關聯CCP-AB下降支持度為32.14%，置信度為74.02%；健脾藥聯合清熱利濕藥與免疫炎癥指標下降有關聯，但兩類藥物組合關聯炎癥指標下降的置信度比關聯免疫指標下降的置信度高。見表4。

2．5 健脾藥聯合活血通絡藥與實驗室指標關聯分析 臨床常用活血化瘀通絡藥有丹參、桃仁、紅花、雞血藤，采用關聯規則分析健脾藥聯合活血通絡藥與實驗室指標的關聯關系見表5：健脾藥聯合活血通絡藥關聯ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP、PLT、IgA、IgG下降支持度均高于20%，置信度均高于50%；其中置信度高于70%的有hs-CRP、a1-AGP、PLT；健脾藥聯合活血通絡藥與炎癥、凝血、免疫有關。

表3 健脾藥聯合祛風濕藥與實驗室指標關聯分析

表4 健脾藥聯合清熱利濕藥與實驗室指標關聯分析

表5 健脾藥聯合活血通絡藥與實驗室指標關聯分析

3 討論

中醫認為RA病機特點是本虛標實，正氣虧虛為本，寒濕熱痰瘀為標；正虛以脾虛為先，脾胃素虛或因飲食勞倦所傷、外受寒濕之邪，均可導致脾胃虛弱，運化失司，痰濁內生，氣機不利；脾虛則氣血生化乏源，四肢關節失養；久則氣血虧虛，營衛失調，外邪乘虛入侵，著于筋脈則發風濕痹病，或運化失司，痰濕內生，氣機不暢，脈絡淤阻而致痹。疾病始終處于正邪盛衰的動態變化[4]，反映了疾病不同階段的標本特征；RA活動期以熱毒蘊結、痰瘀痹阻常見，用清熱健脾通絡治法[5]；緩解期以氣血虧虛、瘀血阻絡為主，用健脾化濕通絡治法；研究發現健脾化濕通絡中藥可改善RA患者的生活質量、抑郁情緒、凝血、脂代謝等[6-7]?！峨y經》中“四季脾旺不受邪”，脾氣充足，邪不易侵，脾主運化、升清、統血，為氣血生化之源，后天之本，主四肢、肌肉，故中醫以健脾為主。

臨床數據統計發現中醫健脾藥使用頻次及頻率最高，味多甘淡性平；甘能滋養補虛、調和藥性、緩急止痛，既可治療身體諸痛，又調和藥物毒性；淡能滲濕利小便，使體內濕邪從下焦而出；藥平介于寒涼和溫熱之間，平緩溫和，寒涼、熱性病癥的人均可選用，益氣扶正，補虛。健脾藥多歸脾、腎經，即可補后天，也可補先天，同時又可攻補兼施。本研究中薏苡仁與a1-AGP、RF、CCP-AB、C3、IgG下降有關聯，薏苡仁味甘淡，歸脾胃肺經，具有健脾益氣、滲濕、舒筋除痹功效，藥性涼，扶正兼清熱邪；可用于風濕痹證、脾虛泄瀉、暑濕感冒、水腫、腳氣、小便不利、肺癰、腸癰等[8]；現代研究發現薏苡仁含有薏苡仁油、薏苡仁多糖、薏苡仁酯等成分，薏苡仁油有鎮痛止血、促進脾臟和胸腺發育、提高免疫的[9]作用，薏苡仁酯、薏苡素可促進淋巴細胞的轉化，抑制IL-6和腫瘤壞死因子α的表達[10]，降低機體的炎性反應，薏苡仁湯有抗炎鎮痛作用[11]，故薏苡仁通過抗炎和提高免疫治療RA。茯苓與炎癥指標ESR、hs-CRP下降有關聯，茯苓味甘淡，歸心脾腎經，有健脾和胃、寧心安神、滲濕利水功效，藥性平和，利濕而不傷正氣；可用于小便不利、水腫脹滿、痰飲咳逆、泄瀉、驚悸、健忘等；其含有大量茯苓聚糖，能調節免疫、抗炎、抗氧化等[12]作用；可見茯苓通過抗感染治療RA。研究發現山藥與免疫指標C4、IgA、PLT下降有關聯，山藥味甘性平，歸脾肺腎經，有健脾養胃、生津益肺、補腎澀精、強筋骨、化痰功效，即可補先天不足，又可顧護后天；用于脾虛食少、肺虛咳嗽、腎虛遺精等；含有大量山藥多糖，能提高免疫、抗氧化等[13]；山藥可通過提高免疫治療RA。

疾病過程中“虛實夾雜”，治療上攻補兼施，標本兼顧，辨證施治，在健脾的基礎上，聯合祛風濕藥、清熱利濕藥、活血通絡藥。中醫健脾化濕活血通絡能降低炎癥、改善血管超微結構[14]。研究發現健脾藥聯合祛風濕藥、健脾藥聯合清熱利濕藥、健脾藥聯合活血通絡藥均對ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP下降有關聯；此外健脾藥聯合祛風濕藥對C3、C4、PLT、IgA、IgG下降有關聯，健脾藥聯合清熱利濕藥組合對C3、C4下降有關聯；健脾藥聯合活血通絡藥對PLT、IgA、IgG下降有關聯；可見上述3種組合均能降低炎癥和免疫指標，同時各有不同的側重點。健脾藥聯合清熱利濕藥關聯ESR、hs-CRP、a1-AGP、RF下降支持度均高于20%，置信度均高于80%；健脾藥聯合祛風濕藥關聯ESR、hs-CRP、a1-AGP、RF下降支持度均高于20%，置信度均高于70%；健脾藥聯合活血通絡藥關聯ESR、hs-CRP、RF、CCP-AB、a1-AGP、下降支持度均高于20%，置信度均高于50%；健脾藥聯合清熱利濕藥對炎癥指標下降置信度相對較高，可見健脾藥聯合清熱利濕藥重于抗炎，主要對ESR、hs-CRP、a1-AGP、RF指標影響大；而健脾藥聯合活血通絡藥對炎癥指標相對影響小。茯苓、薏苡仁、蒲公英、蛇舌草組合關聯CCP-AB下降支持度為32.14%，置信度為74.02%，故健脾藥聯合清熱藥與CCP-AB下降有關聯。薏苡仁、山藥聯合祛風濕藥關聯C3、C4下降支持度高于20%，置信度高于60%，健脾藥聯合祛風濕藥與C3、C4下降有關聯。類風濕關節炎的高凝狀態與炎性因子增加有關[15]，健脾藥聯合活血通絡藥關聯PLT下降置信度高于70%，并與IgA、IgG下降有關聯，健脾藥聯合活血通絡藥可通過改善凝血、免疫反應治療RA。

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國家臨床重點專科中醫風濕病科建設項目(財社[2013]239號)；國家中醫藥重點學科中醫痹病學建設項目(國中醫藥發[2009]30號)；安徽省重點實驗室建設項目(1306c083035)；國家科技支撐計劃課題(2012BA126B02)

端淑杰,碩士在讀，Email:1059598571@qq.com

劉健，主任醫師，教授，博士生導師，Email:liujianahzy@126.com

R593.22

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.01.031

2016-06-17)