miRNA在冠心病檢測中的研究新進展

曾 萍 楊 簡

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

miRNA在冠心病檢測中的研究新進展

曾 萍 楊 簡

(三峽大學心血管病研究所 三峽大學第一臨床醫學院心內科，湖北 宜昌 443003)

miRNA；冠心病；機制

據世界衛生組織預測，到2030年，冠心病(CHD)死亡的人數將增加至2 330萬，將成為人類死亡的首要病因〔1〕。因此尋找到冠心病的有效治療方法是目前亟待解決的難題。近年研究發現，miRNA不僅參與CHD的發生及發展過程，而且不同miRNA可以檢測出CHD的不同疾病階段。

1 miRNA簡介

miRNA含有5'端磷酸基和3'羥基，是22個核苷酸大小的成熟雙鏈miRNA〔2〕。當miRNA與靶基因3'端非翻譯區高度同源時，通過堿基互補配對引起靶基因裂解，從而導致基因沉默〔3〕，而當miRNA與靶基因不匹配時，也會抑制靶基因miRNA表達。另外，也有研究表明，miRNA與靶基因5'端非翻譯區高度同源時，會激活靶基因表達。miRNA通過降解、抑制或激活靶基因從而發揮作用。更重要的是，miRNA在多種心血管疾病(尤其是CHD)中，可以作為潛在的檢測指標。

2 miRNA與CHD檢測

冠狀動脈硬化是CHD的主要病理基礎，其過程包括巨噬細胞源性泡沫細胞及肌源性泡沫細胞形成、平滑肌細胞遷移增殖和纖維帽及斑塊形成。當CHD患者缺血心肌長時間得不到有效血液供應，進而發展為心肌梗死(MI)，在此過程中多種miRNA可以發揮檢測作用。Yang等〔4〕研究表明，miRNA-22可以下調CBP水平，抑制AP-1介導的炎癥反應及細胞凋亡，降低心肌酶的釋放、減少心肌細胞凋亡、減少MI/R后心梗面積。而另一項研究表明，CHD患者外周血內皮祖細胞中miRNA-221/222水平顯著高于正常對照組，其水平與內皮祖細胞數量呈負相關，從而參與調控CHD患者血管內皮損傷〔5〕。由此可見，miRNA具有保護心肌和損害心肌的雙重作用，miRNA表達改變可以檢測出CHD的不同階段。

2.1 miRNA預測CHD 肥胖患者單核細胞中的miR-181a表達降低，提示患CHD的可能性大〔6〕。Sun等〔7〕研究發現，雖然CHD患者miR-126水平與對照組相比沒有明顯區別，但是對于有患CHD危險因素且低密度脂蛋白含量升高的對象而言，其血漿中miR-126水平明顯升高。因此，miR-181a及miR-126可以預測CHD。

2.2 miRNA檢測CHD 一項研究結果顯示，CHD患者外周血單核細胞中的miR-135a是對照組的5倍，而對照組的miR-147是CHD組的4倍，miR-135a/miR-147比值可以用來檢測CHD〔8〕。大鼠MI實驗結果顯示，心梗區域miR-206、miR-574-5p表達增加。Zhou等〔9〕研究發現，miR-206、miR-574-5p在CHD患者體內高表達，并且他們用ROC檢測顯示二者檢測CHD的靈敏度較高。因此，miR-135a/ miR-147比值及miR-206、miR-574-5p可以檢測CHD。

2.3 miRNA檢測MI miR-208是一種心臟特異性表達miRNA，包括兩種亞型(miR-208a、miR-208b)。血漿中miR-208水平與肌鈣蛋白I水平相關，MI后5 d miR-208a明顯升高，直到90 d仍然高表達〔10〕，因此可以用來檢測MI。但也有研究表明，其在MI后4 h就會升高，可以用于MI的早期診斷。miR-499-5p水平在MI后12 h達到高峰，72 h恢復正常水平，其檢測MI的準確度與肌鈣蛋白相當，甚至比miR-208b的準確度還高。Corsten等〔11〕研究證實，miR-208b及miR-499是MI發生后表達水平升高最明顯的miRNA，miR-1、miR-499、miR-21的水平改變有利于可疑MI的診斷。miR-1、miR-133a在MI發生后2.5 h達到高峰，24～48 h恢復正常，提示發生了心肌損傷〔12〕。這兩種miRNA水平都與cTnT表達密切相關。一項體外實驗證明miR-1與CK-MB、細胞損傷、心梗后QRS波形成相關〔13〕。因此，miR-208、miR-499、miR-1、miR-133a可以檢測MI。

2.4 miRNA提示CHD患者遠期預后不佳 CHD患者miR-146a介導血管平滑肌細胞(VSMC)增殖、凋亡，其機制包括casepase-8激活及核因子(NF)-κB信號途徑，miR-146a水平升高提示有發生心臟事件的高風險〔14〕。miR-92a屬于miR-17/92簇，Niculescu等〔15〕研究發現，血清中miR-486水平與心室收縮功能負相關，當CHD患者HDL2中的miR-486及HDL3中的miR-92a水平顯著升高時，可以檢測出冠脈粥樣硬化斑塊不穩定或將破裂的CHD患者，他們還指出miR-125a、miR-146a在心梗患者體內水平比穩定性心絞痛(SA)高，提示發生心肌損傷及心肌細胞死亡。研究表明，miR-197與血小板激活有關，miR-223在MI患者體內表達升高，并且可以抑制血管內高密度脂蛋白相關抗感染反應，miR-197和miR-223可以預測出將發生心血管事件死亡的CHD患者〔16〕，有利于CHD二級預防和降低心血管死亡率。Hoekstra等〔8〕研究指出，外周血單核細胞的miR-134、miR-198、miR-370水平升高預示著有發生急性冠脈綜合征的高風險。因此，miR-146a、miR-486、miR-92a、miR-125a、miR-146a、miR-197、miR-223可以預測CHD患者遠期預后情況。

3 小結與展望

近年來有關CHD與miRNA的研究已取得重大進展，越來越多的CHD相關miRNA分子陸續被發現，miRNA不僅參與CHD的發生發展過程，而且miRNA可以檢測出CHD的不同疾病階段。Fichtlscherer等〔17〕研究表明miR-92a在CHD患者體內顯著降低，這與miR-92a在CHD中高表達提示患者遠期預后不佳相矛盾。另外，miRNA與CHD的臨床檢測效果還需進一步驗證，相關病理生理機制還有待探討。因此，miRNA與CHD檢測需要進行更多的更高質量的動物實驗及臨床研究。

1 Mathers CD,Loncar D.Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030〔J〕.PLoS Med,2006;3(11):e442.

2 Economou EK,Evangelos O,Gerasimos S,etal.The role of microRNAs in coronary artery disease:from pathophysiology to diagnosis and treatment〔J〕.Atherosclerosis,2015;241(2):624-33.

3 Bartel DP.MicroRNAs:genomics，biogenesis，mechanism,and function〔J〕.Cell，2004;116：281-97.

4 Yang J,Chen L,Ding J,etal.Cardioprotective effect of miRNA-22 on hypoxia/reoxygenation induced cardiomyocyte injury in neonatal rats〔J〕.Gene,2016;579(1):17-22.

5 Minami Y,Satoh M,Maesawa C,etal.Effect of atorvastatin on microRNA 221/222 expression in endothelial progenitor cells obtained from patients with coronary artery disease〔J〕.Eur J Clin Invest,2009;39(5):359-67.

6 Maarten H,Peter S,Bart VDS,etal.Decreased miR-181a expression in monocytes of obese patients is associated with the occurrence of metabolic syndrome and coronary artery disease〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2012;97(7):E1213-8.

7 Sun XS,Zhang M,Sanagawa A,etal.Circulating microRNA-126 in patients with coronary artery disease:correlation with LDL cholesterol〔J〕.Thromb J,2012;10(1):16.

8 Hoekstra M,van der Lans CA,Halvorsen B,etal.The peripheral blood mononuclear cell microRNA signature of coronary artery disease〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2010;394(3):792-7.

9 Zhou J,Shao GF,Chen X,etal.miRNA 206 and miRNA 574-5p are highly expression in coronary artery disease〔J〕.Bioscience Reports,2016;36(1):e00295.

10 Zile MR,Mehurg SM,Arroyo JE,etal.Relationship between the temporal profile of plasma microRNA and left ventricular remodeling in patients after myocardial infarction〔J〕.Circ Cardiovas Genet,2011;4(6):614-9.

11 Corsten MF,Dennert R,Jochems S,etal.Circulating MicroRNA-208b and MicroRNA-499 reflect myocardial damage in cardiovascular disease〔J〕.Circ Cardiovasc Genet,2010;3(6):499-506.

12 Kuwabara Y,Ono K,Horie T,etal.Increased microRNA-1 and microRNA-133a levels in serum of patients with cardiovascular disease indicate myocardial damage〔J〕.Circ Cardiovasc Genet,2011;4(4):446-54.

13 Ai J,Zhang R,Li Y,etal.Circulating microRNA-1 as a potential novel biomarker for acute myocardial infarction〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2010;391(1):73-7.

14 Wu Z W,Liu YF,Wang S,etal.miRNA-146a induces vascular smooth muscle cell apoptosis in a rat model of coronary heart disease via NF-κB pathway〔J〕.Genet Mol Res Gmr,2015;14(4):18703-12.

15 Niculescu LS,Simionescu N,Sanda GM,etal.MiR-486 and miR-92a identified in circulating HDL discriminate between stable and vulnerable coronary artery disease patients〔J〕.PLoS One,2015;10(10):e0140958.

16 Schulte C,Molz S,Appelbaum S,etal.miRNA-197 and miRNA-223 predict cardiovascular death in a cohort of patients with symptomatic coronary artery disease〔J〕.PLoS One,2015;10(12):e0145930.

17 Fichtlscherer S,de Rosa S,Fox H,etal.Circulating microRNAs in patients with coronary artery disease〔J〕.Circ Res,2010;107(5):677-84.

〔2016-05-11修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學基金資助項目(81470387)；宜昌市科技研究與開發項目(A12301-01)

楊 簡(1982-)，男，博士，副主任醫師，碩士生導師，主要從事冠心病研究。

曾 萍(1990-)，女，在讀碩士，主要從事冠心病研究。

R714.252

A

1005-9202(2017)01-0233-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.102