阿爾茨海默病與血管性癡呆發病過程中血管因素的作用及其藥物治療

韓宛盈 岳少乾 朱金墻

(天津中醫藥大學中醫藥研究院 天津市現代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地 方劑學教育部重點實驗室，天津 300193)

阿爾茨海默病與血管性癡呆發病過程中血管因素的作用及其藥物治療

韓宛盈 岳少乾 朱金墻

(天津中醫藥大學中醫藥研究院 天津市現代中藥重點實驗室-省部共建國家重點實驗室培育基地 方劑學教育部重點實驗室，天津 300193)

阿爾茨海默病；血管性癡呆；血管因素；藥物治療

阿爾茨海默病(AD)是一種漸進性的神經功能退行性疾病。60～65歲人群中有1%的人患有此病，75～79歲中有6%，95歲以上有45%〔1〕。而血管性癡呆(VD)是一種因腦循環障礙(慢性腦灌注不足)、缺血、出血、急慢性缺氧等原因引起的以認知功能障礙為主要特征的癡呆綜合征。中國流行病學調查〔2〕結果顯示，65歲以上人群中VD男性患病率為1.4%，女性為1.2%，總患病率為1.3%。傳統認為AD為神經退行性疾病，盡管其發病機制目前尚未明確，仍存在多種被普遍接受的假說，主要有tau蛋白假說、β-淀粉樣蛋白(Aβ)假說、膽堿能學說、神經保護假說、炎癥假說和自由基損傷學說等〔3〕。但以上假說尚存在一定的局限性，有學者在對一些AD患者的尸檢過程發現了血管病變，且大多數AD患者均有毛細血管的改變，其中包括基底膜增厚、內皮細胞變形、周細胞退化與管腔屈曲〔4〕。一些病理研究發現約1/3 VD患者尸檢顯示有AD型的病理學改變，例如與基底前腦神經元功能相關的膽堿能減少〔5〕。臨床發現某些改善腦灌注不足的藥物亦可改善AD患者的癥狀，這些發現提示AD和VD與血管因素均具有密切關系。本文對同型半胱氨酸(Hcy)、炎性細胞因子、高血壓、高血糖、高血脂、動脈硬化(AS)六個血管因素在AD和VD中的作用進行歸納分析，并對二者目前藥物治療的相關研究進行分析。

1 血管因素在AD和VD發病過程的作用

1.1 Hcy Hcy屬于一種含硫氨基酸，人體自身無法合成，需由食物中獲取的蛋氨酸轉化形成。蛋氨酸去甲基化后，再先后轉化為S-腺苷基氨基酸、S-腺苷高半胱氨酸，最終形成Hcy〔6〕。Hcy作為心腦血管疾病的重要危險因素之一，亦被認為是誘發AD的危險因素。Shen等〔7〕用Meta分析研究68項AD與Hcy關系的文獻，發現Hcy含量增多可能增加AD的發病風險；同時，AD患者血中葉酸、維生素B12較正常組明顯下降，表明低水平葉酸和維生素B12缺乏會導致Hcy代謝途徑障礙，升高Hcy濃度，加重癡呆癥狀。蔣安杰等〔8〕檢測了AD、VD患者血漿中的Hcy含量，發現AD、VD組均高于對照組(P<0.01)，但VD、AD組之間沒有明顯差異，認為高Hcy血癥不是區分兩病的因素，而是導致二者的危險因素之一。

1.2 炎性細胞因子 急性腦缺血后，炎癥反應在繼發性神經損傷中發揮了主要作用，其中白細胞介素(IL)-1β和炎性細胞因子可引起缺血再灌注中炎癥反應，其局部表達最為突出。在腦缺血再灌注時，神經元、內皮細胞在局部被激活，釋放炎性因子IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α，誘發炎癥反應，導致白細胞遷移到炎癥損傷區域，致使腦血管再閉塞，出現“無再流”現象，而白質缺血也可造成緩慢的認知損害〔9〕。Johnson等〔10〕研究發現某些腦海馬-杏仁核復合體區存在明顯低灌注現象的非AD患者會在隨后幾年發展成為AD，而無低灌注現象的患者則不會，表明血管因素與AD的發生發展具有一定的相關性。

1.3 高血壓 學者認為高血壓也是導致AD和VD的危險因素之一。高血壓引起AD的機制可能為長期高血壓使腦內大動脈彈性減小，順應性降低，表現為動脈硬化、血管內膜增厚以及管腔狹窄，從而導致腦血流量下降，小動脈痙攣、缺血，增加透明變性、纖維素樣壞死、管腔狹窄、血管阻力的發生率，使腦血流量減少，導致腦室周圍的白質灌注下降。此外，血管內皮細胞的損傷激活了血液高凝狀態，進而加重動脈硬化的程度。腦灌注下降是以上血管病變誘發AD的關鍵環節。首先，腦組織對缺血、缺氧極其敏感，低灌注可造成腦能量代謝障礙、葡萄糖利用率降低、局部蛋白質合成障礙、神經遞質紊亂以及膽堿能受體缺失，加劇腦白質和海馬區神經元損傷，導致認知功能障礙。其次，低灌注可使一氧化氮(NO)含量下降，微血管通過使基膜增厚和內皮細胞變形進行代償，但長時間發生該代償可引起血管結構的病理改變，內皮細胞的病變又可進一步降低NO合成量，形成惡性循環，加劇低灌注損傷，導致大腦氧和葡萄糖供應不足及能量合成障礙，最終造成大腦結構和功能異常，導致認知功能減退和行為改變。最后，由于低灌注使得能量依賴性代謝紊亂，淀粉樣前體蛋白(APP)分解成類淀粉蛋白異常，導致Aβ沉積，形成老年斑；同時誘發tau蛋白異常磷酸化，形成雙股螺旋細絲，導致神經原纖維纏結等AD的病理改變〔11〕。高血壓與VD的關系在于長期高血壓可導致AS、動脈瘤、微栓塞的形成，最終引起腦血流動力學改變，造成局部腦組織缺血、缺氧，引起神經元丟失而發生癡呆〔12〕。

1.4 高血糖 高血糖也是AD和VD的共同危險因素之一。李梁蜜等〔13〕研究發現AD、VD患者血糖含量明顯高于對照組，胰島素降解酶的含量明顯低于對照組，提示糖代謝異常與AD、VD的發病機制存在重要關系。Hassing等〔14〕研究了702例80歲以上老年人患VD和2型糖尿病的相關性，發現2型糖尿病患者患VD的可能性約為非糖尿病患者三倍。胡金花等〔15〕認為高血糖可損傷血管內皮細胞，增強紅細胞聚集，增加無氧酵解，增加酸性產物堆積，使腦細胞能量代謝的過程受損，從而誘發癡呆。

1.5 高血脂 蔡志友等〔16〕研究發現VD高血脂組和非VD血脂正常組比較，Hcy和超敏C反應蛋白(hs-CRP)濃度顯著增高，提示脂質代謝異常可通過Hcy、hs-CRP參與VD的發病機制。高血脂患者毛細血管內皮以及腦動脈損傷會使AS加速，腦血流量顯著降低，腦細胞代謝損傷，進而明顯提高患VD的概率，提示高血脂也可在一定程度上促進AD的發生。

1.6 AS AS是由動脈內膜粥樣硬化斑塊形成及動脈壁硬化、僵硬而失去彈性，引發管腔逐漸狹窄或斑塊破裂導致血栓形成，病變主要累及全身大中型動脈，以主動脈、頸動脈為主〔17〕。AS斑塊主要以膽固醇類脂、脂質核細胞及蛋白質復合體組成，當血管內壁壓力明顯增加時會加速斑塊破裂并釋放脂類物質，進而激活血小板，最終導致血栓形成。頸動脈斑塊有兩種，分別是穩定型和不穩定型，硬斑塊屬穩定性斑塊，較難破裂脫落；軟斑和混合斑屬不穩定斑塊，易破裂致血栓脫落而引起腦梗死、腦卒中等腦血管疾病的發生，且頸動脈AS的形成與AD和VD發病密切相關，硬化程度與癡呆程度明顯相關〔18〕。李萍等〔18〕研究發現VD患者組血脂水平明顯高于對照組，AS發生率亦明顯高于對照組，VD 組頸總動脈內膜中層厚度(IMT)及頸內動脈IMT均明顯大于對照組，頸總動脈及頸內動脈內徑均明顯小于對照組(P<0.05)，VD組斑塊發生率明顯高于對照組(P<0.05)，血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平均明顯高于對照組、高密度脂蛋白明顯低于對照組(P<0.05)，并認為VD的發生與血脂異常有關，亦與頸動脈AS有密切關系。呂麗華等認為總膽固醇可影響Aβ的形成，并通過影響AS性疾病進而影響個體的認知功能，這表明血脂與AS可能共同加劇AD和VD病情〔19〕。徐國衛等〔20〕研究發現VD組頸總動脈、頸內動脈內徑明顯小于對照組，IMT明顯高于對照組(P<0.05)；VD組AS斑塊發生率明顯高于對照組(P<0.05)，認為頸動脈硬化與VD的關系密切。馮德光等〔21〕對57名老年人進行頸動脈多普勒超聲檢查，并用長谷川量表簡易表進行癡呆評分，發現頸動脈硬化組與無頸動脈硬化組的癡呆患病率有顯著性差異(P<0.01)，老年人頸動脈AS程度與VD程度呈顯著正相關。趙莘瑜等〔22〕對48例AD患者血管性危險因素進行分析，發現頸動脈AS斑塊、腦白質疏松與AD的發病相關。張治華等〔23〕對136例AD患者研究發現，AD患者多伴有頸動脈IMT增厚，并認為在血管危險因素方面，其機制可能為AS普遍存在于全身中小動脈管壁，包括顱腦內各級動脈，AS導致局部腦組織血供減少，誘導早老素基因突變，最終導致AD的發生與發展。林英健等〔24〕認為關于Hcy含量升高導致癡呆的原因為高Hcy血癥引起AS，腦部大動脈及微小AS斑塊使血管狹窄和阻塞，使得腦供血不足，加劇腦蛋白的壓力，損害腦細胞，從而影響神經遞質、磷脂等的甲基化或通過神經毒性氧化作用損傷DNA，加速細胞凋亡，同時激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)受體而具有神經細胞毒性，導致海馬區神經元死亡，使患者智力、學習記憶等功能受到損害，誘發癡呆。

2 藥物治療

2.1 乙酰膽堿酶(AchE)抑制劑

2.1.1 他克林 他克林是屬于AchE抑制劑，于1993年作為第一個治療輕中度AD藥物通過美國FDA的批準并上市。他克林可抑制突觸間隙乙酰膽堿(Ach)的降解，提高突觸后Ach濃度，激動毒蕈堿和煙堿受體，改善AD病人的認知能力〔25〕。但隨著臨床使用發現其嚴重的肝毒性，而被停止使用。

2.1.2 多奈哌齊 多奈哌齊是1996年12月FDA批準的第二個AchE抑制劑，可逆性地抑制AchE所引起的Ach水解而增加受體部位Ach含量，增加中樞神經系統、特別是大腦皮層和基底節神經突觸間隙Ach的濃度。其效果比他克林更強，選擇性更高，此藥與外周抗膽堿酯酶活性較小，半衰期較長(70 h)，可輕度改善AD癥狀，是臨床最常用的治療AD藥物之一。臨床研究發現VD患者的膽堿功能存在異常現象，因此，多奈哌齊也可用于治療VD。馬卓等〔26〕對22篇多奈哌齊治療VD的文獻進行Meta分析，發現多奈哌齊可明顯改善VD患者的認知能力和日常生活自理能力。Kwon等〔27〕給VD模型大鼠連續服用3 w多奈哌齊后進行分析，結果顯示多奈哌齊改善VD大鼠記憶力，增加了Brd陽性細胞和新生神經元數量，抑制膠質細胞的活化，改善了VD癥狀。

2.1.3 石杉堿甲 石杉堿甲是我國研制的可逆性強效AchE抑制劑，源自石杉屬植物千層塔，屬于生物堿，故脂溶性高，易通過血腦屏障，提高Ach半衰期。動物和人安全性評價均表明其無毒性，與多奈哌齊、他克林等治療癡呆藥物相比較，他有持續時間長、生物利用度高、不良反應少等優勢。Zhang等〔28〕研究表明，石杉堿甲能調節β淀粉樣前體蛋白(β-APP)代謝，防止細胞凋亡、線粒體功能障礙及抗感染，有利于對AD、VD的治療。程永杰等〔29〕研究發現，石杉堿甲對AD細胞模型的保護作用機制可能是抑制Aβ誘導的細胞凋亡。劉忠錦等〔30〕認為石杉堿甲治療VD的機制可能與增強腦組織超氧化物歧化酶活性，減弱膽堿酯酶活性，減少丙二醛和NO含量，進而提高腦組織抗氧化水平有關。呂佩源等〔31〕研究發現石杉堿甲可通過抑制AchE適度調節Ach對突觸后受體興奮作用，改善鈣通道、鈣泵的功能，防止過度Ca2+進入細胞內，同時促進其外排，并具有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗作用，可以阻止NMDA受體引起的Ca2+超載，進而通過Ca2+、鈣調蛋白和鈣調蛋白依賴性激酶Ⅱ級聯反應，提高鈣調蛋白和鈣調蛋白依賴性激酶ⅡmRNA表達水平，改善VD小鼠學習、記憶功能。

2.2 興奮性氨基酸受體拮抗劑 谷氨酸鹽是中樞神經系統內最豐富的興奮性神經遞質，可激活對Ca2+高度通透電壓依賴 NMDA受體，導致細胞內鈣超載而使神經元損傷。美金剛是中度親和性非競爭性NMDA受體拮抗劑，有抗谷氨酸誘導的神經興奮毒性作用，于2003年10月被美國FDA批準為第一個，也是唯一用于治療中、重度AD的藥物。Bachyns′ka等〔32〕研究發現美金剛可增強VD患者的認知能力，改善其腦電活動，認為美金剛可作為治療輕度VD的藥物。孫家棟等〔33〕研究發現鹽酸美金剛可以通過拮抗額區、顳區、頂區、枕區NMDA受體阻止過多谷氨酸鹽的釋放，維持谷氨酸鹽的平衡，進而改善AD的癥狀。任永富等〔34〕發現美金剛可阻斷NMDA受體介導的Ca2+傳導，顯著降低背景噪音，但不阻斷學習信號的傳導，對VD大鼠學習記憶能力具有明顯的改善作用。韓德軍等〔35〕對治療AD和VD的常用中藥進行分析，發現石菖蒲是臨床用于治療二者的常用藥。石菖蒲為天南星科石菖蒲的干燥根莖，其醒神益智、化痰開胃功效顯著。李成沖等〔36〕認為石菖蒲抗AD的作用機制主要表現在他通過抑制Aβ聚集而保護腦組織。石菖蒲及其有效成分保護腦組織的主要機制為影響腦中神經遞質及氨基酸含量，石菖蒲揮發油可有效抑制腦缺血-再灌注后天門冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸含量的異常升高，從而減輕其在腦缺血/再灌注時對神經元的損害，發揮腦保護的作用。

2.3 Hcy抑制劑 林英健等〔24〕給VD患者服用補腎化痰通絡湯(熟地，何首烏，制杜仲等)后測定VD患者血漿Hcy水平，與對照組相比有明顯改善(P<0.05)。鄒立華等〔37〕用補腎填經活血湯治療VD患者，治療后患者血清Hcy、Aβ水平較治療前減少(P<0.01)，認為該方可通過減輕腦海馬缺血性損傷，明顯改善腦海馬病理組織學，來改善VD小鼠學習與記憶能力。

2.4 抗炎制劑 臧艷平等〔38〕探討β-七葉皂苷鈉對AD大鼠模型腦內炎癥損傷的保護作用，發現β-七葉皂苷鈉可一定程度地抑制Aβ誘導的神經膠質細胞活化增生和炎癥因子IL-1β和TNF-α的表達，減弱Aβ周圍的神經元損傷，從而改善大鼠學習記憶能力。劉劍剛等〔39〕采用自然衰老大鼠導致的認知障礙模型，研究還腦益聰方對老年大鼠腦組織炎癥因子和海馬核因子(NF)-κB表達影響。結果顯示，老年認知障礙組大鼠與青年和老年正常組大鼠比較，血清腦組織白細胞介素(IL)-6、TNF-α水平及腦組織NF-κB陽性細胞數均顯著升高，而還腦益聰方治療后IL-6、TNF-α及腦組織NF-κB陽性細胞數均顯著降低，表明該方可改善大鼠的認知功能，且抑制動物腦內炎癥因子水平可能是其機制之一。王會玲等〔40〕用Aβ1～42寡聚體作為工具藥建立AD細胞模型，考察雷公藤內酯醇對AD的防治作用，發現雷公藤內酯醇可明顯拮抗Aβ1～42誘導的小膠質細胞上清中TNF-α、IL-1β的含量，且作用效果呈較好的劑量依賴性。此外，比較雷公藤內酯醇預處理的小膠質細胞條件培養基與Aβ條件培養基損傷組，發現神經元存活率顯著提升，表明雷公藤內酯醇的抗炎和神經保護作用具有普遍性，在AD模型中，可通過抑制活化的膠質細胞中炎性因子釋放而發揮神經保護作用。胡久略等〔41〕研究發現補腎醒腦方(熟地黃，制首烏，女貞子，人參，丹參，川芎，赤芍，石菖蒲，遠志，天麻等)治療組TNF-α、IL-1β和IL-10較VD模型對照組低，補腎醒腦方可能作用于迷走神經—膽堿能抗炎通路，對VD大鼠迷走神經有抑制作用，使Ach的合成增加，減輕炎癥反應，減輕缺血/再灌注對腦組織的損傷，從而治療VD。

2.5 降壓、降血脂制劑 陳光〔42〕研究發現補腎化痰通絡法(首烏、黃精、枸杞子、巴戟天、菖蒲、遠志、膽星、郁金、水蛭、丹參)治療VD患者32例總有效率為71.9%，治療前后血脂及血液流變學檢查中發現膽固醇和甘油三酯差異性顯著，纖維蛋白原、血小板黏附率、紅細胞壓積這3項差異性非常顯著。王輝等〔43〕研究普羅布考對80例VD患者血清中血脂含量的影響，發現用其治療后患者血清中膽固醇、甘油三酯含量均顯著下降，低密度脂蛋白水平明顯降低，推測普羅布考治療VD的作用機制包括降壓、降脂。杜貴友等〔44〕研究天智顆粒對200例VD患者的治療作用，發現該藥可明顯改善患者的生活能力，降低異常血黏度患者不同切變率下全血黏度、降低血漿黏度，對紅細胞變形和聚集指數異常均有顯著改善作用，在改善血液流變學及血脂方面都取得了顯著療效。

3 結 語

醫學研究者以往認為VD與AD為兩種差異明顯的癡呆，但近年來越來越多研究發現AD的發病與血管因素密切相關，提示AD與VD可能存在共同的病因機制。血管病變是VD發病的主要誘因之一，也可影響AD的發生與發展，因此改善血管危險因素可能對AD和VD的預防和治療發揮重要作用。目前，雖然用于治療AD和VD的藥物眾多，但大部分只是針對二者病理過程的某個環節進行治療，未能兼顧整個病程，難以取得滿意的療效〔45〕。AD和VD的發病機制存在諸多共同點，如腦低灌注、白質改變、基因聯系等，尤其是二者在血管因素方面的聯系還需進一步研究，以期為AD、VD以及混合性癡呆的治療提供新的思路。

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〔2016-04-07修回〕

(編輯 袁左鳴)

國家自然科學基金資助項目(No.81503279)

朱金墻(1985-)，男，博士，助理研究員，主要從事中醫藥防治心腦血管疾病研究。

韓宛盈(1993-)，女，主要從事腦血管疾病的研究。

R743

A

1005-9202(2017)01-0216-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.096