C9orf72在肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病機(jī)制中的作用

潘治斌 唐春燕 徐仁伵

(九江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，江西 九江 332000)

C9orf72在肌萎縮側(cè)索硬化發(fā)病機(jī)制中的作用

潘治斌 唐春燕1徐仁伵1

(九江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，江西 九江 332000)

C9orf72；肌萎縮側(cè)索硬化；致病機(jī)制

肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是一種累及上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。患者主要表現(xiàn)為肌肉萎縮、腱反射亢進(jìn)等上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的癥狀、體征。ALS目前尚無有效的治療方法，患者多于3～5年內(nèi)死于呼吸機(jī)麻痹。目前認(rèn)為ALS的發(fā)病與遺傳因素、病毒感染、氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等多種因素有關(guān)〔1〕。迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種ALS突變基因，如：SOD-1、TDP43、FUS、C9orf72、VAPB 、OPTN、UBQLN2、ATXN2等。早在2011年，Dejesus等〔2〕和Renton等〔3〕學(xué)者首次分別在ALS和額顳葉癡呆(FTD)患者檢測(cè)出C9oRF72基因GGGGCC六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增現(xiàn)象〔2，3〕，目前已被認(rèn)為是ALS發(fā)病最主要的突變基因。本文對(duì)C9orf72基因在ALS發(fā)病中的作用做一綜述。

1 C9orf72基因及功能簡(jiǎn)介

C9orf72基因(9號(hào)染色體開放閱讀框72基因)位于9號(hào)染色體短臂(9p21)，編碼11個(gè)外顯子，具有3個(gè)轉(zhuǎn)錄本，翻譯2個(gè)蛋白亞型。C9orf72基因的六核苷酸GGGGCC(G4C2)重復(fù)序列在非編碼區(qū)第1內(nèi)含子內(nèi)，位于1a和1b外顯子間。外顯子1a參與編碼轉(zhuǎn)錄本1和3，外顯子1b參與編碼轉(zhuǎn)錄本2。轉(zhuǎn)錄本2和3共同翻譯長(zhǎng)的蛋白亞型a，轉(zhuǎn)錄本1則翻譯短的蛋白亞型b。C9orf72基因正轉(zhuǎn)錄方向產(chǎn)生GA、GR、 GP聚合物，反轉(zhuǎn)錄方向翻譯PA、GP、PR聚合物。在ALS患者神經(jīng)系統(tǒng)，C9orf72主要存在表達(dá)于神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)。C9orf72的功能仍然不明確，有待進(jìn)一步研究。有研究認(rèn)為C9orf72功能與膜轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞自噬有關(guān)〔4〕。C9orf72被發(fā)現(xiàn)與Rab家族的多個(gè)Rab存在共定位，如介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞作用的Rab5、Rab7，及介導(dǎo)細(xì)胞自噬的Rab1、Rab11，這種共定位可在培養(yǎng)的神經(jīng)元的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，但在C9orf72陽性的ALS患者顯著增強(qiáng)〔5〕。同時(shí)發(fā)現(xiàn)C9orf72陽性的神經(jīng)元細(xì)胞存在膜轉(zhuǎn)運(yùn)減弱及自噬體形成障礙。

2 C9orf72 G4C2致病重復(fù)

在健康人群，C9orf72的G4C2重復(fù)次數(shù)在2～23之間波動(dòng)，90%的歐洲人G4C2重復(fù)次數(shù)在2～10之間，正常人>30的重復(fù)次數(shù)比較罕見。正常范圍內(nèi)重復(fù)次數(shù)分為短長(zhǎng)度重復(fù)次數(shù)(<7次)和中間長(zhǎng)度重復(fù)次數(shù)(7～23次)，中間長(zhǎng)度重復(fù)次數(shù)可致基因轉(zhuǎn)錄活性降低，更傾向于致病，具體機(jī)制尚不明確。在FTD和ALS G4C2重復(fù)擴(kuò)增達(dá)700～1 600，甚至達(dá)幾千〔2，3〕。20至數(shù)百個(gè)重復(fù)次數(shù)在健康人群及FTD和ALS患者均有報(bào)道。目前上百個(gè)G4C2重復(fù)被認(rèn)為是致病的，但最小的G4C2致病重復(fù)次數(shù)仍然是不清楚。

3 C9orf72 G4C2致病重復(fù)相關(guān)疾病

從流行病學(xué)角度，C9orf72 G4C2致病重復(fù)在肌萎縮側(cè)索硬化、額顳葉癡呆、帕金森病等多種神經(jīng)變性病患者基因中被檢測(cè)到。歐美的大型研究發(fā)現(xiàn)，50%～60%的家族性ALS和10%的散發(fā)性ALS患者存在C9orf72 G4C2致病重復(fù)〔6〕。國(guó)內(nèi)針對(duì)中國(guó)漢族人群200例ALS的GWAS研究也檢測(cè)出9例C9orf72突變〔7〕。C9orf72相關(guān)的ALS發(fā)病時(shí)間早，病情進(jìn)展迅速，常伴有認(rèn)知障礙和行為異常。

FTD主要表現(xiàn)為行為異常和認(rèn)知功能減退，神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)為額葉和顳葉皮質(zhì)萎縮。40%～50%的FTD患者有明確的家族史，多為常染色體顯性遺傳。根據(jù)數(shù)據(jù)，18%-24%的家族性FTD及6%-10%的散發(fā)性FTD患者發(fā)病主要原因是C9orf72 G4C2致病重復(fù)擴(kuò)增〔8〕。C9orf72 G4C2重復(fù)相關(guān)的ALS常有癡呆等FTD癥狀，部分FTD的患者也會(huì)出現(xiàn)ALS的表現(xiàn)，說明ALS-FTD可能存在共通的致病原因，可能與C9orf72 G4C2致病重復(fù)有關(guān)。

TDP-43包涵體形成是FTD和ALS共同的病理特征。Hsiung等〔9〕發(fā)現(xiàn)C9orf72 G4C2致病重復(fù)相關(guān)的FTD患者的多個(gè)腦區(qū)存在廣泛的TDP-43包涵體，如額葉運(yùn)動(dòng)皮層、海馬、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，這些患者有的同時(shí)有典型的ALS的臨床表現(xiàn)。值得一提的是，TDP-43不是C9orf72 G4C2致病重復(fù)單一的致病機(jī)制。在小腦皮質(zhì)顆粒細(xì)胞檢測(cè)出了泛素/P62陽性、TDP-43陰性的包涵體，說明泛素/P62也參與C9orf72G4C2重復(fù)的神經(jīng)病理學(xué)。

臨床診斷的PD患者C9orf72G4C2重復(fù)的檢出率較低，僅有不到1%的患者存在G4C2重復(fù)擴(kuò)增，其中>60個(gè)重復(fù)次數(shù)的不到0.2%。更大型的全球化的研究檢出率更是只有0.055%。有趣的是，G4C2重復(fù)陽性的帕金森病患者通常癥狀不典型，并通常伴有進(jìn)行性的癡呆。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)G4C2重復(fù)擴(kuò)增在進(jìn)行性核上性眼肌麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)紋狀體變性等帕金森綜合征患者被檢出，但陽性率較低〔10〕，目前主要認(rèn)為C9orf72G4C2重復(fù)擴(kuò)增不是PD主要的病因。

C9orf72致病性G4C2重復(fù)擴(kuò)增也在阿爾茨海默病、亨廷頓病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中檢測(cè)到，但都不是主要的致病原因。C9orf72 G4C2致病重復(fù)可能與這一類疾病相關(guān)，看似獨(dú)立的疾病之間可能存在共同的神經(jīng)病理及分子致病機(jī)制。

4 C9orf72致病機(jī)制

關(guān)于C9orf72六核苷酸重復(fù)序列如何致病仍然是不明確的，目前主要存在三種假說：(1)C9orf72基因表達(dá)減少及功能喪失；(2)重復(fù)系列轉(zhuǎn)錄的RNA毒性；(3)C9orf72六核苷酸重復(fù)序列誘發(fā)異常蛋白聚集。

4.1C9orf72基因蛋白表達(dá)減少及功能喪失 有學(xué)者提出，C9orf72基因G4C2重復(fù)序列是一種“功能失活突變”〔11〕，重復(fù)序列引起C9orf72基因原有的功能受損或喪失。G4C2重復(fù)序列在轉(zhuǎn)錄本1和3位于內(nèi)含子內(nèi)，在轉(zhuǎn)錄本2位于啟動(dòng)子中。最早有學(xué)者在體外培養(yǎng)的C9orf72轉(zhuǎn)基因細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄本2的轉(zhuǎn)錄水平下降。另外有實(shí)驗(yàn)〔12〕在C9orf72相關(guān)的ALS/FTD患者神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)C9orf72基因表達(dá)水平下降。

關(guān)于C9orf72G4C2重復(fù)擴(kuò)增如何影響C9orf72表達(dá)水平有多種假說。G4C2重復(fù)擴(kuò)增的DNA、RNA可形成G-四鏈體和R-循環(huán)結(jié)構(gòu)，C9orf72重復(fù)擴(kuò)增相關(guān)的DNA可形成維持穩(wěn)定的G-四鏈體和抗穩(wěn)定的G-四鏈體，而RNA只能形成抗穩(wěn)定的G-四鏈體，這種特殊的特征可直接影響RNA轉(zhuǎn)錄、剪接及翻譯過程，導(dǎo)致C9orf72轉(zhuǎn)錄障礙。Haeusler在C9orf72轉(zhuǎn)基因細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)特異性結(jié)合C9orf72重復(fù)擴(kuò)增G-四鏈體結(jié)構(gòu)的核仁素蛋白在細(xì)胞核內(nèi)存在錯(cuò)誤定位，這可引起細(xì)胞核功能障礙及基因轉(zhuǎn)錄水平降低〔13〕。

另外，基因過甲基化也被認(rèn)為是影響轉(zhuǎn)錄的重要原因。已發(fā)現(xiàn)G4C2重復(fù)可引起C9orf72基因座過甲基化。CpG島的胞嘧啶過甲基化被認(rèn)為是包括C9orf72 G4C2重復(fù)在內(nèi)的重復(fù)擴(kuò)增相關(guān)疾病引起基因表達(dá)減少的原因之一〔14〕。伴隨著G4C2重復(fù)擴(kuò)增，CpG堿基大量增加，這為CpG島過甲基化提供了豐富的材料。實(shí)際上，運(yùn)用亞硫酸氫鹽測(cè)序檢測(cè)CpG島甲基化已經(jīng)發(fā)現(xiàn)C9orf72突變攜帶者存在C9orf72基因座過甲基化。除了CpG甲基化以外，在表觀遺傳學(xué)角度，賴氨酸殘基的組蛋白甲基化也被認(rèn)為是影響基因表達(dá)的重要原因。已經(jīng)有研究在C9orf72突變者的血液C9orf72基因發(fā)現(xiàn)組蛋白H3、H4三甲基化〔15〕。

這些假說只是闡述C9orf72基因表達(dá)減少的部分機(jī)制，且仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.2獲得性RNA毒性 獲得性RNA毒性被認(rèn)為是C9orf72G4C2重復(fù)擴(kuò)增致病的重要原因。為了驗(yàn)證C9orf72陽性的ALS/FTD患者是否存在RNA灶，Dejesus-Hernandez等〔2〕對(duì)C9orf72陽性的ALS/FTD患者額葉皮層及脊髓切片進(jìn)行RNA熒光原位雜交，發(fā)現(xiàn)25%的細(xì)胞核內(nèi)存在多個(gè)RNA灶。Mizielinska等〔16〕也發(fā)現(xiàn)C9orf72陽性的ALS/FTD患者皮層、小腦、海馬及脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞、形成膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)存在RNA灶，其中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)明顯多于其他細(xì)胞，這也進(jìn)一步說明RNA灶可能特異性損傷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。另外，這一發(fā)現(xiàn)也在體外實(shí)驗(yàn)中得到重復(fù)。Donnelly等〔17〕誘導(dǎo)C9orf72陽性的多功能干細(xì)胞特異性分化成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞，并在細(xì)胞核內(nèi)檢測(cè)到RNA灶形成。

多項(xiàng)研究證明RNA灶產(chǎn)生細(xì)胞毒性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)C9orf72 G4C2重復(fù)擴(kuò)增的神經(jīng)元細(xì)胞，尤其是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞的自發(fā)活動(dòng)減少〔18〕。同時(shí)，多功能干細(xì)胞分化的神經(jīng)元細(xì)胞也出現(xiàn)興奮性谷氨酸毒性增強(qiáng)，這也是ALS發(fā)病的重要原因之一。G4C2重復(fù)序列轉(zhuǎn)錄或反轉(zhuǎn)錄的RNA在細(xì)胞核內(nèi)聚集形成RNA灶，RNA灶可分離RNA結(jié)合蛋白，使RNA結(jié)合蛋白在細(xì)胞內(nèi)的正常功能喪失，如mRNA選擇性剪接作用。

然而，受影響的究竟是哪種RNA結(jié)合蛋白，這仍在研究中。值得一提的是一種與RNA灶毒性密切相關(guān)的疾病，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良I型(DM1)。DM1發(fā)病主要是DMPK基因CTG致病重復(fù)擴(kuò)增。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DM1的特異性RNA結(jié)合蛋白MBNL，上調(diào)MBNL后的DM1小鼠模型癥狀可明顯改善〔19〕。這為尋找C9orf72 G4C2重復(fù)擴(kuò)增的特異性RNA結(jié)合蛋白提供了一個(gè)方向，已經(jīng)提出了多種可能，如SRSF2，hnRNP H1/F，ALYREF，hnRNPA3，hnRNPA1，hnRNP-H，nucleolin，Pur-α，ASF/SF2，ADARB2，RanGAP1等，這些蛋白需要在未來的研究中進(jìn)一步明確。

4.3異常蛋白聚集 錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)異常聚集、形成包涵體是許多包括ALS在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的特征。如阿爾茨海默病的β-淀粉樣蛋白、帕金森病的α-突觸核蛋白等。眾所周知，ALS患者神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)存在TDP-43包涵體，這是ALS特征性病理改變。C9orf72 G4C2重復(fù)擴(kuò)增被認(rèn)為與蛋白質(zhì)異常聚集密切相關(guān)。G4C2重復(fù)轉(zhuǎn)錄及反轉(zhuǎn)錄的RNA通過異常的RAN翻譯模式(重復(fù)序列相關(guān)非ATG模式)，翻譯出二肽重復(fù)蛋白(DPRs)GA、GR、GP、PA、GP、PR聚合物，這些蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)異常聚集產(chǎn)生神經(jīng)毒性。DPRs聚合物廣泛存在于C9orf72陽性的大腦皮層、小腦及海馬神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)。目前已經(jīng)有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明DPRs可引起神經(jīng)退行性病變。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在缺乏RNA灶的初級(jí)神經(jīng)元細(xì)胞，GA聚合物的表達(dá)可破壞蛋白酶體的活性，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生神經(jīng)毒性〔20〕。另外，有研究認(rèn)為，GA聚合物可誘導(dǎo)毒性淀粉樣蛋白在細(xì)胞內(nèi)異常聚集，并以類似朊病毒感染的方式在細(xì)胞間傳播〔21〕。GA聚合物的毒性也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。C9orf72轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生豐富的GA病理改變，表現(xiàn)出神經(jīng)退行性改變及行為異常，這可能是由于GA影響了參與蛋白酶體降解的HR23的分離。

PR、GR聚集物也參與神經(jīng)損傷過程。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞，PR、GR聚集物重組可引起大量RNA加工改變，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。DPRs可進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)，并與核仁定位相同，者意味著DPRs可影響rRNA的加工過程〔22〕。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)，PR聚合物可在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞核內(nèi)聚集，引起神經(jīng)元死亡〔23〕。在果蠅體內(nèi)，GR、PR 50以上的重復(fù)可產(chǎn)生神經(jīng)毒性。

研究認(rèn)為，C9orf72可引起胞核胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙〔24〕。RNA及產(chǎn)物蛋白轉(zhuǎn)入轉(zhuǎn)出細(xì)胞核是細(xì)胞內(nèi)重要的高度調(diào)節(jié)的過程。核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙可解釋包括TDP-43在內(nèi)的RNA結(jié)合蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)異常聚集的現(xiàn)象。這些猜想仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，近年來關(guān)于C9orf72G4C2致病重復(fù)的研究有了一定的認(rèn)識(shí)，但對(duì)于C9orf72基因的確切功能、重復(fù)次數(shù)與疾病發(fā)生的關(guān)系、G4C2重復(fù)擴(kuò)增具體的致病機(jī)制等問題仍然缺乏確切的解釋。鑒于C9orf72 G4C2致病重復(fù)是引起ALS的主要的遺傳性病因，同時(shí)又與FTD等其他一類神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，因此在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步的探索是十分必要的，這將為ALS的治療提供新的靶點(diǎn)。

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〔2016-11-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

R744.8

A

1005-9202(2017)18-4677-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.18.115

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30560042，81160161，81360198)

1 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科

徐仁伵(1969-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化和帕金森病的發(fā)病機(jī)制和防治研究。 唐春燕 (1992-)，女，碩士，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化的防治研究。

潘治斌(1983-)，男，碩士，主要從事肌萎縮側(cè)索硬化的防治研究。