藥物改善術后認知功能障礙的可能機制

袁雪梅 張 英 劉 慶

(西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000)

藥物改善術后認知功能障礙的可能機制

袁雪梅 張 英1劉 慶1

(西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000)

術后認知功能障礙;藥物;炎性反應;腦缺血缺氧

術后認知功能障礙(POCD)是指術前沒有認知功能障礙的患者在麻醉和手術后出現(xiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為精神錯亂、焦慮、人格改變及記憶受損等，常見于老年患者，可導致術后康復延遲，自理能力減退，生活質(zhì)量降低，死亡率增高，增加家庭和社會負擔。本文對藥物改善POCD的可能機制研究進展做一綜述。

1 抑制炎性反應可改善POCD

手術創(chuàng)傷對機體來說是一個強烈的應激源，腦具有學習、記憶和情緒等功能，是應激反應的調(diào)控中心。海馬是學習記憶的重要腦區(qū)，能通過腦調(diào)控免疫系統(tǒng)的主要傳出通路下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)(HPA軸)，參與應激的反應過程。腦內(nèi)白細胞介素(IL)-1可啟動免疫調(diào)節(jié)信號的傳出，IL-1β和IL-6是炎癥反應系統(tǒng)被激活的直接標志，可以影響行為，導致認知缺陷。有報道稱IL-1β可導致神經(jīng)毒性和細胞凋亡〔1〕。Jiang等〔2〕通過向腦池內(nèi)加入IL-6受體抑制劑可減輕手術導致的認知功能受損。海馬也是糖皮質(zhì)激素受體高度集中區(qū)，急性應激時分泌增加的糖皮質(zhì)激素能抑制大腦顳葉和海馬的功能，影響短期記憶；反復的應激使海馬神經(jīng)元持續(xù)暴露于高糖皮質(zhì)激素環(huán)境，引起神經(jīng)元的退行性改變和破壞，降低學習能力和記憶內(nèi)容的準確性和可靠性。Yu等〔3〕使用miRNA微陣列譜技術來分析POCD患者在各種因素刺激下出現(xiàn)的以神經(jīng)內(nèi)分泌反應為主的全身非特異性反應，發(fā)現(xiàn)該反應可導致交感神經(jīng)興奮，糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺分泌明顯增加，保護機體免于強烈刺激所致的損害。Sun 等〔4〕發(fā)現(xiàn)通過靜脈注射多巴酚丁胺，增加機體兒茶酚胺類激素的含量，可抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α的釋放，減少早期POCD的發(fā)生。

而糖皮質(zhì)激素過多可出現(xiàn)失眠、易激動、精神病，并能降低癲癇發(fā)病閾值，這可能與糖皮質(zhì)激素加速海馬區(qū)鈣離子(Ca2+)的流動及海馬持續(xù)釋放谷氨酸，導致興奮性氨基酸毒性有關。研究發(fā)現(xiàn)通過使用抗癲癇類藥物普瑞巴林可減少谷氨酸釋放，減少神經(jīng)元死亡,起到神經(jīng)保護作用〔5〕。Shim等〔6〕發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)手術前使用普瑞巴林能顯著減少大腦皮層神經(jīng)元受損，獲得更好的神經(jīng)學評分。Tian等〔7〕認為手術刺激是通過誘導糖皮質(zhì)激素受體磷酸化導致POCD的發(fā)生。研究〔8〕證實，糖皮質(zhì)激素與免疫細胞中的糖皮質(zhì)激素受體結合后，能抑制轉(zhuǎn)錄因子——核因子(NF)-κB的轉(zhuǎn)錄活性，抑制多種細胞因子、趨化因子及細胞黏附分子的表達，從而抑制免疫細胞功能。

小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞被認為是神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞，可活化誘導NF-κB的表達，引起β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積增多，Tau蛋白磷酸化，氧化應激加劇，神經(jīng)元數(shù)目減少，突觸傳遞受抑制，引起遠期POCD。Aβ是神經(jīng)元和腦血管退化的重要介質(zhì)，可抑制蛋白激酶B的活性，激活凋亡調(diào)控蛋白Bim〔9〕，導致神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞死亡，同時Aβ是腦內(nèi)老年斑塊的主要成分，對神經(jīng)元有毒性作用，可激活神經(jīng)元內(nèi)NF-κB表達，導致認知功能障礙〔10〕。研究證實在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變中存在NF-κB過度活化現(xiàn)象〔11〕。

NF-κB的激活調(diào)控其下游環(huán)氧化酶(COX)-2基因高表達，通過抑制COX的活性理論上可以減輕外周及中樞炎性反應，保護術后認知功能。目前臨床常用的COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉能降低血漿皮質(zhì)醇(Cor)、去甲腎上腺素(NE)水平，抑制免疫炎性反應，保護患者術后認知功能〔12〕。

Kamer等〔13〕發(fā)現(xiàn)美洛昔康通過抑制HPA軸及交感神經(jīng)系統(tǒng)，減輕中樞炎性反應，同時通過抑制體內(nèi)COX的生物合成，調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細胞活性，改善認知功能。有學者〔14〕認為長時間使用抗炎制劑具有預防POCD發(fā)生、延緩病程進展的作用。

米諾環(huán)素是一種極易通過血腦屏障的四環(huán)素類抗生素，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)星形膠質(zhì)細胞的活化，減輕脂多糖誘導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應，阻斷半胱天冬酶依賴性的細胞凋亡和抗氧化作用，減少Aβ沉積，減少神經(jīng)元凋亡和炎癥反應，改善機體認知功能〔15〕。米諾環(huán)素被認為是目前最有前途的神經(jīng)保護劑之一。Zhang等〔16〕研究證實POCD的發(fā)生與全身麻醉藥物的選擇(靜脈麻醉藥或吸入麻醉藥)無關，Tan等〔17〕發(fā)現(xiàn)不論選擇開放手術還是微創(chuàng)手術對患者術后認知功能的影響無明顯差異。研究〔18〕證實，POCD的發(fā)生與炎性反應增加呈正相關，無論是單純麻醉，還是麻醉后行手術治療，患者血漿中炎性因子都明顯增加。Fan等〔19〕認為手術刺激是通過抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，對學習記憶產(chǎn)生影響。金剛烷胺通過增加海馬區(qū)膠質(zhì)細胞神經(jīng)營養(yǎng)因子表達〔20〕，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3活性，從而促進神經(jīng)功能恢復〔21〕。

血腦屏障的存在在一定程度上起到了阻止免疫活性細胞進入腦內(nèi)，但在損傷及病理狀態(tài)下，血腦屏障的破壞允許大量免疫活性細胞和大分子有毒分子的進入，在腦實質(zhì)引起免疫炎癥反應，導致神經(jīng)元變性和死亡。Degos等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)術前靜脈注射抗代謝類藥物氯膦酸二鈉可使海馬區(qū)巨噬細胞顯著減少，血液中及海馬區(qū)域炎性細胞因子表達下降，從而改善記憶功能。

2 改善腦部血液供應可改善POCD

術中血容量不足、血細胞比容降低、氧供和氧耗失衡等因素都可能導致全身器官缺血缺氧。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對缺氧十分敏感，其中以大腦皮質(zhì)對缺氧的耐受性最差。缺氧時，氧化磷酸化受阻，三磷酸腺苷(ATP)生成減少，物質(zhì)轉(zhuǎn)運所需能量供給不足，導致細胞膜通透性增加，Ca2+順濃度差進入細胞膜。而細胞內(nèi)Ca超載將激活磷脂酶，造成細胞膜及溶酶體等細胞器膜通透性增高，細胞自溶及其周圍組織溶解、壞死；同時激活Ca2+依賴性蛋白水解酶，促使自由基生成增加。當自由基產(chǎn)生的能力超過清除能力時，未被清除的自由基可通過活性氧簇(ROS)誘發(fā)連鎖反應，導致神經(jīng)元和突觸數(shù)目減少，膠質(zhì)細胞增生，神經(jīng)遞質(zhì)合成和代謝受抑制，最終導致認知功能障礙〔23〕。海馬神經(jīng)元中含有較多不飽和脂肪酸，對自由基的攻擊尤其敏感。激活的中性粒細胞和血管內(nèi)皮細胞可釋放大量縮血管物質(zhì)，如內(nèi)皮素、血栓素(TXA)2、血管緊張素Ⅱ等使微血管收縮而使口徑縮小，而因為內(nèi)皮細胞受損，擴血管物質(zhì)如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PG)I2生成減少，導致微血管舒張障礙，加重細胞缺血性損傷。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥理論上可以阻滯血管緊張肽受體(AT)1，使血管緊張素Ⅱ收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，又可激活AT2，激活緩激肽-NO途徑，使血管舒張。Li等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)手術可導致海馬區(qū)腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活，造成認知功能受損，而術前長時間、低劑量使用坎替沙坦能保護老年大鼠免于該損害。Benicky等〔25〕發(fā)現(xiàn)手術后使用低劑量的坎替沙坦能顯著改善小鼠學習記憶能力，修復血腦屏障損傷，并能抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化及神經(jīng)炎性反應。Braszko等〔26〕發(fā)現(xiàn)術后使用坎替沙坦可抑制NF-κB的重要組成部分——P65磷酸化，同時NF-κB下游目標基因如IL-1β、TNF-α及COX-2等也發(fā)生相應改變〔27〕。

依達拉奉是一種新型自由基清除劑，能降低羥自由基濃度，抑制脂質(zhì)過氧化反應，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，減少POCD的發(fā)生〔28〕。依達拉奉還具有分子量小、親脂性特性，對血腦屏障通透性高〔29〕，能有效減弱由Aβ誘導的細胞毒性，降低N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)誘導的細胞色素(cyt)C釋放和細胞凋亡〔30〕。烏司他丁作為一種胰酶抑制劑，能有效抑制多種酶活性，穩(wěn)定溶酶體膜、細胞膜等；還可抑制炎性介質(zhì)釋放和NO生成，預防細胞因子級聯(lián)反應，減少老年患者POCD發(fā)生〔31〕。付征等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可通過抑制手術引起的蛋白降解及炎性因子、氧自由基的釋放，減輕患者認知功能損壞。

Ca拮抗劑可阻斷細胞外Ca2+內(nèi)流，促進細胞內(nèi)Ca庫攝取Ca2+，改善腦細胞內(nèi)Ca2+平衡，增加腦血流量，保證細胞的營養(yǎng)供應。Haile等〔33〕發(fā)現(xiàn)使用尼莫地平可抑制腦缺氧導致的短期記憶功能障礙，但是否能改善POCD，尚需要進一步研究。

右美托咪定通過抑制小膠質(zhì)細胞的活化、調(diào)節(jié)中樞谷氨酸鹽的釋放，發(fā)揮缺血性腦保護作用，從而減少老年患者POCD的發(fā)生〔34〕。丁玲玲等〔35〕發(fā)現(xiàn)右美托咪定能提高術中血流動力學穩(wěn)定性，減輕實驗動物腦缺血后神經(jīng)損傷。Qian等〔36〕發(fā)現(xiàn)右美托咪定可明顯減少脾切除術后海馬區(qū)IL-1β、 TNF-α、Bax和caspase-3含量，該結果提示海馬區(qū)炎性反應及神經(jīng)元凋亡可能是POCD發(fā)生的主要原因。

星狀神經(jīng)節(jié)阻滯作為臨床常用的一項阻滯技術，可阻斷頸部交感神經(jīng)節(jié)前、節(jié)后纖維，提高腦組織內(nèi)源性超氧化物歧化酶(SOD)活性，擴張腦血管，增加腦血流速度，緩解血腦屏障受損，減輕氧自由基損傷〔37〕；并通過抑制單核-巨噬細胞、上皮細胞及間質(zhì)細胞活性，增加T細胞數(shù)量和活性，減少促炎因子生成，促進抗炎因子釋放〔38，39〕，從而延緩中樞神經(jīng)系統(tǒng)衰老，延緩認知障礙的進程。

綜上，POCD的發(fā)生可能與炎性反應及腦缺血缺氧等機制密切相關，其確切的病因及發(fā)病機制尚需進一步研究。

1Pang T,Wang J,Benicky J,etal.Telmisartan directly ameliorates the neuronal inflammatory response to IL-1β partly through the JNK/c-Jun and NADPH oxidase pathways〔J〕.J Neuroinflamm,2012;9:102.

2Jiang P,Ling Q,Liu H,etal.Intracisternal administration of an interleukin-6 receptor antagonist attenuates surgery-induced cognitive impairment by inhibition of neuroinflammatory responses in aged rats〔J〕.Exp Ther Med,2015;9(3):982-6.

3Yu X,Liu S,Li J,etal.MicroRNA-572 improves early post-operative cognitive dysfunction by down-regulating neural cell adhesion molecule 1〔J〕.PLoS One,2015;10(2):e0118511.

4Sun D,Yang L,Wu Y,etal.Effect of intravenous infusion of dobutamine hydrochloride on the development of early postoperative cognitive dysfunction in elderly patients via inhibiting the release of tumor necrosis factor-α〔J〕.Eur J Pharmacol,2014;741:150-5.

5Calikoglu C,Aytekin H,Akgül O,etal.Effect of pregabalin in preventing secondary damage in traumatic brain injury:an experimental study〔J〕.Med Sci Monit,2015;21:813-20.

6Shim JK,Ma Q,Zhang Z,etal.Effect of pregabalin on cerebral outcome after cardiopulmonary bypass with deep hypothermic circulatory arrest in rats〔J〕.J Thorac Cardiovasc Surg,2014;148(1):298-303.

7Tian XS,Tong YW,Li ZQ,etal.Surgical stress induces brain-derived neurotrophic facore reduction and postoperative cognitive dysfunction via glucocorticoid receptor phosphorylation in aged mice〔J〕.CNS Neurosci Ther,2015;21(5)：398-409.

8張紅金，劉 嬌，朱浩剛，等.小劑量糖皮質(zhì)激素對重癥患者糖皮質(zhì)激素受體及細胞免疫功能的影響〔J〕.中華創(chuàng)傷雜志，2012；28(10)：894-6.

9Akhter R,Sanphui P,Biswas SC.The essential role of p53-up-regulated modulator of apoptosis(Puma)and its regulation by FoxO3 a transcription factor in β-amyloid-induced neuron death〔J〕.J Biol Chem,2014;289(15):10812-22.

10Klinger RY,James OG,Wong TZ,etal.Cortical β-amyloid levels and neurocognitive performance after cardiac surgery〔J〕.BMJ Open,2013;3(9):e003669.

11Tian Y,Guo S,Wu X,etal.Minocycline alleviates sevoflurane-induced cogintive impairment in aged rats〔J〕.Cell Mol Neurobiol,2015;35(4):585-94.

12劉 海,陳 剛,王志紅,等.帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對老年患者應激、炎性反應及術后認知功能的影響〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志,2014;8(12):2238-41.

13Kamer AR,Galoyan SM,Haile M,etal.Meloxicam improves object recognition memory and modulates glial activation after splenectomy in mice〔J〕.Eur J Anaesthesiol,2012;29(7):332-7.

14單 新，張秀寧，李雪靖，等.烏司他丁預處理對老年髖部骨折患者術后認知功能的影響〔J〕.中華醫(yī)學雜志，2015；95(20)：1586-9.

15Jin WJ,Feng SW,Feng Z,etal.Minocycline improves postoperative cognitive impairment in aged mice by inhibiting astrocytic activation〔J〕.Neuroreport,2014;25(1)：1-6.

16Zhang J,Tan H,Jiang W,etal.The choice of general anesthetics may not affect neuroinflammation and impairment of learning and memory after surgery in elderly rats〔J〕.J Neuroimmune Pharmacol,2015;10(1):179-89.

17Tan CB,Ng J,Jeganathan R,etal.Cognitive changes after surgery in the elderly:does minimally invasive surgery influence the incidence of postoperative cognitive changes compared to open colon surgery〔J〕?Dement Geriatr Cogn Disord,2015;39(3-4):125-31.

18李文瑤，楊智勇，李玉萍，等.地塞米松對老齡大鼠術后認知功能的影響〔J〕.中華麻醉學雜志，2012；32(10)：1200-3.

19Fan D,Li J,Zheng B,etal.Enriched environment attenuates surgery-induced impairment of learning,memory and neurogenesis possibly by preserving BDNF expression〔J〕.Mol Neurobiol,2016;53(1):344-54.

20Zhang J,Tan H,Jiang W,etal.Amantadine alleviates postoperative cognitive dysfunction possibly by increasing glial cell line-derived neurotrophic factor in rats〔J〕.Anesthesiology,2014;121(4):773-85.

21高小青,陳貴軍,杜 杰，等.人參皂苷Rb1對大鼠局灶性腦缺血的神經(jīng)保護作用〔J〕.中國臨床解剖學雜志,2013;31(4):55-8.

22Degos V,Vacas S,Han Z,etal.Depletion of bone marrow-derived macrophages perturbs the innate immune response to surgery and reduces postoperative memory dysfunction〔J〕.Anesthesiology,2013;118(3):527-36.

23Kwon DH,Kim BS,Chang H,etal.Exercise ameliorates cognition impairment due to restraint stress-induced oxidative insult and reduced BDNF level〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2013;434(2):245-51.

24Li Z,Cao Y,Li L,etal.Prophylactic angiotensin type 1 receptor antagonism confers neuroprotection in an aged rat model ofpostoperative cognitive dysfunction〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2014;449(1):74-80.

25Benicky J,Sánchez-Lemus E,Honda M,etal.Angiotensin Ⅱ AT1 receptor blockade ameliorates brain inflammation〔J〕.Neuropsychopharmacology,2011;36(4):857-70.

26Braszko JJ,Wincewicz D,Jakubów P.Candesartan prevents impairment of recall caused by repeated stress in rats〔J〕.Psychopharmacology(Berl),2013;225(2):421-8.

27Zhang J,Jiang W,Zuo Z.Pyrrolidine dithiocarbamate attenuates surgery-induced neuroinflammation and cognitive dysfunction possibly via inhibition of nuclear factor κB〔J〕.Neuroscience,2014;34(15):4279-81.

28況倩倩,宋 力,王世端.依達拉奉對老年脊柱手術患者術后認知功能和腦氧代謝的影響〔J〕.中國藥學雜志,2013;48(16):1404-7.

29姜 維,胡 遠,孫云云,等.依達拉奉對老年患者圍術期炎性反應及術后認知功能障礙的影響〔J〕.臨床麻醉學雜志,2014;30(10):71-5.

30孫 健,李 昱,賈 舒，等.依達拉奉對認知功能障礙小鼠海馬氧化應激及神經(jīng)元再生的影響〔J〕.中國老年學雜志,2014;34(15):4279-81.

31Lili X,Zhiyong H,Jianjun S.A preliminary study of the effects of ulinastatin on early postoperative cognition function in patients undergoing abdominal surgery〔J〕.Neurosci Lett,2013;541:15-9.

32付 征,高金貴,張韞輝,等.對老年腹部手術患者術后認知功能障礙的影響〔J〕.山東醫(yī)藥,2015;55(1):37-8.

33Haile M,Limson F,Gingrich K,etal.Nimodipine prevents transient cognitive dysfunction after moderate hypoxia in adult mice〔J〕.J Neurosurg Anesthesiol,2009;21(2):140-4.

34Peng M,Wang YL,Wang CY,etal.Dexmedetomidine attenuates lipopolysaccharide-induced proinflammatory response in primary microglia〔J〕.J Surg Res,2013;179(1):e219-25.

35丁玲玲,張 宏,米衛(wèi)東,等.右美托咪啶對老年患者在機器人輔助腹腔鏡手術麻醉蘇醒期及術后認知功能的影響〔J〕.中南大學學報(醫(yī)學版),2015;40(2):129-35.

36Qian XL,Zhang W,Liu MZ,etal.Dexmedetomidine improves early postoperative cognitive dysfunction in aged mice〔J〕.Eur J Pharmacol,2015;746:206-12.

37王 彬,邢偉萍，張高峰,等.星狀神經(jīng)節(jié)阻滯對老年患者髖關節(jié)置換術后認知功能的影響〔J〕.中國老年學雜志,2014;10(34):5758-60.

38張 媛,程 浩,徐晨婕,等.超聲引導星狀神經(jīng)節(jié)阻滯對老年患者術中腦氧代謝及術后認知功能的影響〔J〕.生物醫(yī)學工程學雜志,2014;31(10):1107-10.

39Miyazaki Y,Kaikita K,Endo M,etal.C/EBP homologous protein deficiency attenuates myocardial reperfusion injury by inhibiting myocardial apoptosis and inflammation〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011;31(5):1124-32.

〔2016-04-15修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

劉 慶(1966-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事器官功能保護、麻醉與血液流變學、慢性疼痛診療研究。

袁雪梅(1987-)，女，住院醫(yī)師，碩士在讀，主要從事腦保護研究。

R614

A

1005-9202(2017)17-4426-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.123

1 西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院麻醉科