血清25羥-維生素D、碘營養狀況與自身免疫性甲狀腺病的相關性

龍 雄 陳曉銘 馬育林 周智明

(南方醫科大學附屬小欖醫院急診科，廣東 中山 528415)

血清25羥-維生素D、碘營養狀況與自身免疫性甲狀腺病的相關性

龍 雄 陳曉銘 馬育林 周智明

(南方醫科大學附屬小欖醫院急診科，廣東 中山 528415)

目的探討25羥-維生素D〔25(OH)D〕水平、碘營養狀況和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的相關性。方法通過檢測380例粵中西部地區居民的空腹血清25(OH)D水平、甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體、尿碘等相關指標等，并比較25(OH)D缺乏患者治療后相關指標的差異，分析血清25(OH)D、碘營養狀況對AITD發病的影響。結果Graves病(GD)組、橋本甲狀腺炎(HT)組25(OH)D3水平顯著低于健康對照組(P<0.05)。GD組血清25(OH)D3水平與促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)呈顯著負相關，與促甲狀腺激素(TSH)呈顯著正相關(P<0.01，P<0.05)。HT組血清25(OH)D3水平與抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、TSH呈顯著負相關，與FT3、FT4呈顯著正相關(P<0.01,P<0.05)。在GD組應用甲巰咪唑和HT組應用左甲狀腺素的基礎上加用活性維生素D連續治療3個月后，GD組TRAb抗體水平明顯降低，HT組TGAb、TPOAb抗體水平也明顯降低(均P<0.05)。GD組和HT組尿碘中位數均較對照組高。尿碘高的AITD患者25(OH)D3水平缺乏更明顯(P<0.05)。結論AITD初發患者伴低維生素D水平，其中尿碘高的AITD患者25(OH)D3水平缺乏更明顯。補充活性維生素D可降低其自身抗體水平。

自身免疫性甲狀腺疾病；25羥-維生素D；尿碘

自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)包括Graves病(GD)和橋本甲狀腺炎(HT)。其發病主要由于自我免疫耐受機制的破壞，分泌大量抗甲狀腺自身抗體,觸發甲狀腺內自身免疫反應。研究顯示活性維生素D缺乏可誘發多種自身免疫性疾病的發生，補充1,25(OH)2-D3可預防和治療1型糖尿病及多發性硬化等多種自身免疫性疾病〔1〕。但維生素D與AITD的相關性報道較少，且針對AITD的治療除針對甲狀腺功能外無特殊的方法。另一方面，碘是AITD的重要誘因，但不同碘量攝入地區與AITD發病關系仍未完全明確。維生素D與碘營養狀況兩種環境因素對AITD的影響未見研究報道。本研究探討25羥-維生素D〔25(OH)D〕水平、碘營養狀況和AITD發病的相關性。

1 對象與方法

1.1對象 選取2014年7月至2016年3月在小欖人民醫院、廣東醫學院附屬醫院初診的AITD患者180例，符合內科學AITD的診斷，排除合并甲狀旁腺疾病、肝腎疾病、妊娠、其他免疫性疾病、未服維生素D及糖皮質激素等患者。其中GD組90例，男33例，女57例，平均年齡(42.1±8.6)歲，HT組90例，男35例，女55例，平均年齡(44.2±8.2)歲，200例正常體檢健康者為正常對照組，男78例，女122例，平均年齡(46.8±7.9)歲。受試者均抽取外周抗凝靜脈血，檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)，游離甲狀腺素(FT4)，促甲狀腺激素(TSH)，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb),抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)，尿碘濃度。將GD、HT組中血清25(OH)D3低于正常值范圍下限(即<18 ng/ml)的患者再分為GD1組、GD2組、HT1組和HT2組。GD1組50例，男14例，女36例，平均年齡(41.8±9.7)歲，僅用甲巰咪唑治療；GD2組30例，男11例，女19例，平均年齡(41.6±7.8)歲，用甲巰咪唑加活性維生素D,即骨化三醇 (0.25 μg/d)治療3個月；HT1組46例，男11例，女35例，平均年齡(44.4±5.6)歲，僅用左甲狀腺素治療；HT2組26例，男9例，女17例，平均年齡(44.3±7.9)歲，用左甲狀腺素加骨化三醇軟膠囊(0.25 μg/d)治療3個月；檢測患者血清25(OH)D3、TRAb、TGAb、TPOAb、FT3、FT4、TSH。

1.2主要試劑與儀器 FT3、FT4、TSH、TRAB、TGAb、TPOAb的檢測儀器為Roche Cobase 601免疫分析儀，參考范圍:FT3 3.1～6.8 pmo1/L,FT4 12～22 pmol/L，TSH 0.27～4.2 μIU/ml，TRAB 0 ～1.75 IU/L，TGAb 0～115 IU/ml,TPOAb 0～34 IU/ml。診斷標準:25(OH)D<18 ng/ml為維生素D缺乏。尿碘水平>300 μg/L為高碘攝入。

1.3方法 資料采集：基本資料包括年齡、性別、家族史、是否復發、治療情況、甲狀腺腫大情況及等級、是否突眼、家族史情況等。受試者清晨空腹抽取外周抗凝靜脈血5 ml，4 h內分離血清，用電化學發光法檢測TSH、FT3、FT4、FT3、FT4，化學發光免疫法測定TGAb、TRAb、TPOAb。同時檢測空腹血清25(OH)D水平等相關指標。尿碘的測定-砷鈰催化分光光度法。

1.4統計學處理 應用SPSS19.0軟件進行t檢驗、Pearson相關分析。

2 結 果

2.1各組25(OH)D3比較 GD組、HT組25(OH)D3水平〔(11.73±4.98)ng/ml、(15.90±6.87)ng/ml〕均顯著低于對照組〔(19.39±10.28)ng/ml〕(P<0.05)。GD組與HT組相比無顯著差異(P>0.05)。

2.2GD組25(OH)D3與TRAb、FT3、FT4、TSH的相關性 GD組血清25(OH)D3水平與TRAb〔(9.05±5.43)IU/ml〕、FT3〔(11.89±6.78)pmol/L〕、FT4〔(28.76±10.32)pmol/L〕呈顯著負相關(r=-0.534,-0.567,-0.677，均P<0.01)，與TSH〔(0.69±0.31)mIU/L〕呈顯著正相關(r=0.345，P<0.05)。HT組血清25(OH)D3水平與TGAb〔(324.77±256.89)IU/ml〕、TPOAb〔(108.56±87.41)IU/ml〕、TSH〔(9.78±4.31)mIU/L〕呈顯著負相關(r=-0.545,-0.657,-0.089,P<0.01,P<0.05)，與FT3〔(3.25±1.67)pmol/L〕、FT4〔(6.06±2.38)pmol/L〕呈顯著正相關(r=0.547,0.145,P<0.01,P<0.05)。

2.3應用不同藥物治療前后各相關指標的比較 治療3個月后，GD1及HT1組分別有5例及4例患者因未及時隨診調整藥物劑量致其甲狀腺功能明顯異常而退出試驗。GD2、HT2組分別有4例及5例患者因未規律服骨化三醇而退出試驗。GD2組血清25(OH)D3水平〔(18.78±3.45)ng/ml〕明顯高于GD1組〔(15.78±3.76)ng/ml〕(P<0.01)，而TRAb抗體水平〔(1.78±1.76)IU/L〕明顯低于GD1組〔(3.14±2.98)IU/L〕(P<0.05)；HT2組血清25(OH)D3水平〔(18.94±3.72)ng/ml〕顯著高于HT1組〔(17.48±4.76)ng/ml〕(P<0.01)，TGAb、TPOAb抗體〔(104.56±13.46)IU/ml、(34.54±7.75)IU/ml〕明顯低于HT1組〔(142.14±27.65)IU/ml，(56.14±18.85)IU/ml〕(均P<0.05)。

2.4AITD患者中尿碘水平與25(OH)D3水平的關系 尿碘水平<100 μg/L 25(OH)D3水平為(14.90±7.07)ng/ml，100～300 μg/L為(13.46±6.52)ng/ml，>300 μg/L為(11.20±4.84)ng/ml，100～300 μg/L、>300 μg/L 3個組，尿碘高的AITD患者25(OH)D3水平缺乏更明顯。

3 討 論

1,25(OH)2-D3是維生素D3在體內的活性形式，調節鈣、磷代謝是其主要經典效應，研究顯示它與維生素D受體后還通過影響抗原提呈細胞的分化、淋巴細胞的增殖及細胞炎性因子的分泌等多種途徑來直接調節機體免疫功能，從而影響自身免疫炎性反應進程〔2〕。本研究結果提示維生素D通過調節免疫反應和甲狀腺自身抗體水平影響AITD發病。研究顯示維生素D與多種自身免疫疾病包括GD相關，苗巍等〔3〕發現25(OH)D缺乏者顯著增加了患GD的風險， Tamer等〔4〕發現HT患者血清維生素水平比健康人群低。本研究結果與之一致，但苗巍等〔3〕的研究中25-(OH)D3水平與FT3、FT4、TSH無關，與本研究不一致，可能與人種差異、地域差異和基因型分布相關。本研究結果不但支持了補充1,25(OH)2-D3可預防和治療多種自身免疫性疾病包括AITD的觀點，也揭示了維生素D不僅作用于骨、腎、腸等經典靶器官，也作用于甲狀腺器官，可預防和治療AITD。同時也進一步說明AITD初發伴低維生素D患者補碘應慎重，尤其在廣東沿海地區更應注意。維生素D水平與AITD相關的機制可能是：(1)有研究發現1,25(OH)2-D3能抑制白介素(IL)-12的產生〔5〕；(2)它還可以下調主要組織相容性抗原-Ⅱ類分子及抗原遞呈細胞表面表達的協同刺激分子的表達〔6〕；(3)還可直接抑制T細胞的增殖,從而抑制T 細胞分泌IL-2和干擾素-γ，同時降低了輔助性T細胞及對B淋巴細胞的抑制作用,從而誘導B淋巴細胞分泌大量抗甲狀腺自身抗體〔7〕?？傊?，它通過作用于CD4+T細胞及抗原遞呈細胞等多方面誘導免疫排斥和耐受功能，阻止自身免疫反應進展〔8〕。

本研究為優化粵中西部沿海碘超量地區的AITD防治方案提供新思路與新方法，降低持續攀升的甲狀腺疾病的發病率?；浿形鞑垦睾５貐^AITD高發，在維生素D水平低下者食用補碘鹽更應慎重，補碘應該結合各個地區的特點及個人條件不同而采取針對性的補碘方法，以達到最合適的效果。維生素D作為一種新型的內分泌-免疫調節劑，雖然有助于抑制 AITD患者的體液免疫功能紊亂，但尚未廣泛用于治療AITD，另外量化在維生素D水平缺乏的AITD患者的加碘鹽劑量還有待于進一步大樣本研究。補碘應該結合各個地區的特點及個人條件不同而采取針對性的補碘方法，以達到最合適的效果。

1Kriegel MA，Manson JE，Costenbader KH. Does vitamin D affect risk of developing autoimmune disease a systematic review〔J〕.Semin Arthritis Rheum，2011;40:512-31.

2Arnson Y,Amital H,Shoenfeld Y.Vitamin D and autoimmunity:new aetiological and therapeutic considerations〔J〕.Ann Rheum Dis,2007;66(9):1137-42.

3苗 巍，馬 潔，郭 銳.血清25羥-維生素D與格雷夫斯病相關性研究〔J〕.中國實用內科雜志,2013;33(5):394-5.

4Tamer G,Arik S,Tamer I,etal.Relative vitamin D insufficiency in Hashimoto′s thyroiditis〔J〕.Thyroid,2011;21(8):891-6.

5Staevs-Vieira TP,Freedman LP.1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits IFN-gamma and IL-4 levels during in vitro polarization of primary murine CD4+T cells 〔J〕.J Immunol,2002;168:1181-9.

6Mangan PR,Harrington LE,O′Quinn DB,etal.Transforming growth factor-beta induces development of the T(H) 17 lineage〔J〕.Nature,2006;441(7090):231-4.

7van EE,Mathieu C.Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3:basic concepts〔J〕.Steroid Biochem Mol Biol,2005;97(1):93-101.

8任建青,吳云川.糖尿病前期干預現狀分析〔J〕.上海中醫藥雜志,2014;47(3):87-8.

〔2017-03-11修回〕

(編輯 李相軍)

中山市科技計劃項目(2014A1FC088)

龍 雄(1978-)，男，副主任醫師，主要從事內分泌研究。

R4

A

1005-9202(2017)17-4362-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.094