健脾益氣方對(duì)慢性萎縮性胃炎療效的理論機(jī)制探討?

朱方石

(江蘇省中醫(yī)藥研究院， 南京 210028)

【理論探討】

健脾益氣方對(duì)慢性萎縮性胃炎療效的理論機(jī)制探討?

朱方石

(江蘇省中醫(yī)藥研究院， 南京 210028)

探討健脾益氣方對(duì)慢性萎縮性胃炎(CAG)的療效作用，從CAG發(fā)病的中醫(yī)病機(jī)基礎(chǔ)、健脾益氣方的立法處方架構(gòu)、所含藥物的藥理作用及病證結(jié)合的理論應(yīng)用等角度進(jìn)行分析研討，認(rèn)為脾胃虛弱為CAG的主要病機(jī)和病理過程；益氣健脾方具有健脾益氣、活血行氣之效，其組方藥物具有改善胃黏膜血流和胃分泌功能、保護(hù)胃黏膜屏障及抗癌變的藥理作用，并基于“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”的理論和方法而發(fā)揮作用，其研究為健脾益氣方對(duì)CAG發(fā)揮療效作用提供理論依據(jù)。

健脾益氣方；慢性萎縮性胃炎(CAG)；療效；理論機(jī)制

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)是消化系統(tǒng)常見疑難病之一，與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切，有效的治療和控制CAG被認(rèn)為是胃癌早期預(yù)防的重點(diǎn)[1]。迄今，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無CAG的特效治療措施和藥物，從中醫(yī)藥角度尋求CAG有效治療方藥得到普遍關(guān)注。健脾益氣方為國家“十一五”科技支撐計(jì)劃研究凝練的有效方劑，臨床療效肯定[2-3]，在進(jìn)一步揭示該方作用靶點(diǎn)及微觀機(jī)制的同時(shí)，有必要對(duì)其療效作用的中醫(yī)理論機(jī)制進(jìn)行探討。

1 CAG發(fā)病的主要病機(jī)解析

近年來，中醫(yī)對(duì)CAG病機(jī)研究多認(rèn)為其發(fā)病特征為“本虛標(biāo)實(shí)”，“本虛”以脾氣虛弱為主，“標(biāo)實(shí)”則多為氣滯、濕熱和血瘀[3]。盡管CAG病理變化多樣，但普遍認(rèn)為脾胃虛弱是CAG的基本病機(jī)[4]。前期研究顯示，在9995例CAG病例的10種證型中，脾胃虛弱(占20.89%)為主要證型[5]，說明脾胃虛弱的病理變化在CAG發(fā)病中具有一定的代表性。課題組曾對(duì)8056例確診CAG患者的治法方藥現(xiàn)狀進(jìn)行歸納、整理，結(jié)果表明在60余種中醫(yī)治法中排在首位的是健脾益氣法(治法構(gòu)成比為35.45%)。健脾益氣法中，方劑使用頻次超過10%，排在首位的是香砂六君子湯[6]，這一結(jié)果亦說明健脾益氣法及其方藥在CAG治療中的普遍性。因此我們認(rèn)為，脾胃虛弱為CAG的主要病機(jī)和病理過程。故提出脾虛是CAG的基本病理改變，脾胃虛弱既為CAG的病理基礎(chǔ)又為病理后果的惡性循環(huán)[2-7]。

2 健脾益氣方組方結(jié)構(gòu)及意義詮釋

健脾益氣方(原名胃萎Ⅰ號(hào)方)化裁于清·羅美《古今名醫(yī)方論》中的“香砂六君湯”，原方由人參、炒白術(shù)、茯苓、炙甘草、陳皮、法半夏、木香、砂仁組成，具有益氣健脾、行氣化痰的功效，主治脾胃氣虛，痰阻氣滯證，用于“嘔吐痞悶，不思飲食，脘腹脹痛，消瘦倦怠或氣虛腫滿”等癥狀，其治療適應(yīng)證類似中醫(yī)“胃痞”范疇的CAG臨床表現(xiàn)。清·張志聰《傷寒論集注》云：人“總以胃氣為本，若脾胃一直有不和，則氣便著滯，或痞悶噦嘔，或生痰留飲；因而不思飲食，肌肉消瘦，諸證蜂起，而形消氣息矣。四君子氣分之總方也，人參致沖和之氣，白術(shù)培中宮，茯苓清治節(jié)，甘草調(diào)五臟，胃氣既治，病安從來……則補(bǔ)者不至泥而不行，故加陳皮以利肺金之逆氣，半夏以疏脾土之濕氣……加木香以行三焦之滯氣，縮砂以通脾腎之元?dú)?，而膹郁可開也。君得四輔，則功力倍宣，四輔奉君，則元?dú)獯笳?，相得而益彰矣?！笨梢姟跋闵傲敝πб饬x所在。我們將原方中人參易黨參，去其人參之性溫剛燥之虞，而改用性平不溫不燥的黨參，另加莪術(shù)、郁金以活血消積、行氣止痛，加云母健脾益氣、去瘀生新[8]；加白花蛇舌草取其辨病抗癌變之意[9]。本方是在益氣健脾和胃的傳統(tǒng)功效基礎(chǔ)上，結(jié)合辨病用藥而奏健脾益氣、活血行氣之效。

3 健脾益氣方組方藥物藥理作用揭示

眾所周知，中醫(yī)藥對(duì)疾病的療效與其組方藥物的中醫(yī)功效理論相關(guān)，其發(fā)揮的效應(yīng)亦與其藥物的成分及中藥藥理作用相關(guān)。健脾益氣法及其方藥對(duì)CAG胃黏膜損傷的修復(fù)作用已經(jīng)較多研究證實(shí)，如健脾益氣的四君子湯能明顯改善CAG大鼠的胃黏膜血流量，通過升高血清超氧化物歧化酶(SOD)，降低血清丙二醛(MDA)含量來實(shí)現(xiàn)對(duì)CAG的治療作用；四君子湯等中藥及復(fù)方能明顯抑制胃癌細(xì)胞株SGC-7901的側(cè)群(SP)細(xì)胞、非側(cè)群(NSP)細(xì)胞及未分選(Total)細(xì)胞增殖[10]。我們研究發(fā)現(xiàn)，健脾益氣方能夠改善胃黏膜損傷，顯著提高大鼠外周血和胃組織中子表皮生長因子(EGF)、生長抑素(SS)和前列腺E2(PGE2)的含量[11]，并能改善CAG大鼠胃竇黏膜萎縮的病理狀態(tài)，調(diào)節(jié)大鼠血清中EGF，增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)和PGE2含量[12]。此外，有對(duì)組方藥物的研究表明，莪術(shù)抗腫瘤主要有效部位為揮發(fā)油和姜黃素，揮發(fā)油中的莪術(shù)醇、莪術(shù)二酮、吉馬酮、姜黃素、欖香烯均具有抗腫瘤活性，莪術(shù)含藥血清體外對(duì)胃癌細(xì)胞BGC823有誘導(dǎo)凋亡的趨勢(shì)，可明顯抑制BGC823 細(xì)胞增殖[13]。有人對(duì)溫郁金通過水蒸氣蒸餾法得到的提取物對(duì)化學(xué)致癌劑N-甲基N′-硝基-亞硝基(MNNG)誘導(dǎo)的大鼠胃癌模型的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)溫郁金對(duì)胃癌有一定的預(yù)防和治療效果，其機(jī)制可能為上調(diào)胃腸道生長抑素的分泌，抑制胃癌細(xì)胞胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)和胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)的分泌，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和環(huán)氧合酶2(Cox-2)選擇性抑制劑的表達(dá)，從而降低胃癌的發(fā)生率[14]。而白花蛇舌草主要活性成分為多糖和黃酮類化合物，其多種成分具有抗腫瘤活性，白花蛇舌草總黃酮對(duì)HepG-2腫瘤細(xì)胞的增殖起抑制作用[15]。有研究認(rèn)為，白花蛇舌草的抗癌機(jī)制是通過激發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量超氧化物，致使癌細(xì)胞內(nèi)氧爆破,最終激活凋亡信號(hào)網(wǎng)絡(luò)而使癌細(xì)胞凋亡[16]。我們既往研究發(fā)現(xiàn)，云母能提高CAG模型大鼠胃黏膜主、壁細(xì)胞數(shù)和胃竇黏膜G、D細(xì)胞數(shù)，提高血清胃泌素(GAS)濃度，降低血漿SS的含量，具有保護(hù)CAG大鼠胃黏膜的作用[17]。從上述研究來看，其組方藥物分別或協(xié)同具有改善胃黏膜血流、改善胃分泌、保護(hù)胃黏膜屏障及抗癌變作用，其所含藥物的藥理作用，一定程度上解釋了本方對(duì)CAG的部分療效機(jī)制。

4 立法處方基于“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”理論

“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”是近10年來對(duì) “辨證論治”“理法方藥”等中醫(yī)傳統(tǒng)理論方法內(nèi)涵的發(fā)展及新的理論表述，病證結(jié)合的實(shí)質(zhì)是將疾病概念體系與證候概念體系相結(jié)合[18]，方證相應(yīng)的關(guān)鍵則是主要病機(jī)層面上的對(duì)應(yīng)[19]。目前普遍認(rèn)為，在中醫(yī)診療過程中，將病證結(jié)合、方證對(duì)應(yīng)視為遣藥處方的配伍準(zhǔn)則和提高療效的關(guān)鍵[20]。就健脾益氣方的立法處方而言，既針對(duì)CAG的“病”(亦即包涵CAG之所表現(xiàn)的臨床癥狀及其萎縮過程中的病理變化)，又對(duì)應(yīng)其CAG主要之“證”(即以脾胃虛弱證為主要病機(jī)屬性及相應(yīng)的主要證候)。筆者前期研究認(rèn)為，中醫(yī)脾虛的病理狀態(tài)為胃黏膜損傷提供了客觀條件, 而胃黏膜損傷因素又易加重脾虛證候，脾胃虛弱始終貫穿于CAG病理過程之中[7]，而實(shí)驗(yàn)研究佐證了健脾益氣法及其方藥對(duì)CAG模型動(dòng)物具有改善胃黏膜血流、調(diào)節(jié)胃分泌功能、保護(hù)胃黏膜屏障及抗萎縮作用[21]?？梢姡槍?duì)中醫(yī)脾胃虛弱“證”而采用健脾益氣的方藥亦根基于中醫(yī)的證候?qū)傩远⒎?。概言之，健脾益氣方是根?jù)病(胃黏膜腺體萎縮)-證(脾胃虛弱證)-法(健脾益氣)-方(健脾益氣藥物、辨病藥物)的“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”理論而組方用藥。中國中醫(yī)科學(xué)院王永炎院士提出，遵循“以象為素，以素為候，以候?yàn)樽C，據(jù)證言病，病證結(jié)合，方證相應(yīng)”的原則[22]，以獲取共識(shí)性的循證證據(jù)和共識(shí)療效[23]。我們認(rèn)為，健脾益氣方正是基于這一“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”的理論和方法而發(fā)揮作用，亦是其療效作用的理論基礎(chǔ)之一。

綜上，CAG的中醫(yī)病機(jī)、健脾益氣方的立法處方架構(gòu)、所含藥物的藥理作用及“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”理論應(yīng)用等，一定程度說明健脾益氣方對(duì)CAG療效作用的理論機(jī)制，然其發(fā)揮療效的微觀靶點(diǎn)和分子機(jī)制尚未十分清楚。新近研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路(Wnt基因/β-連鎖蛋白調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng))對(duì)胃黏膜組織細(xì)胞的周期、分化、更新甚至是癌變均具有很大關(guān)聯(lián)[24]。Wnt/β-catenin與CAG向胃癌的轉(zhuǎn)變過程密切相關(guān)[25]。筆者所在課題組最近研究顯示，健脾益氣方對(duì)CAG胃黏膜組織中的Wnt1和β-catenin表達(dá)具有明顯影響。故健脾益氣方對(duì)CAG的療效作用可能與阻斷Wnt信號(hào)、促進(jìn)β-catenin的泛素化降解，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、周期和遷移而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)。具體機(jī)制尚有待深入探討，并有望獲得進(jìn)一步的揭示。

[1] ADAMU MA, WECK MN, GAO L, et al. Incidence of chronic atrophic gastritis: systematic review and meta-analysis of follow-up studies [J]. European Journal of Epidemiology, 2010, 25(7): 439-448.

[2] 蘇克雷,朱方石, 施甜，等. 胃萎Ⅰ號(hào)顆粒治療慢性萎縮性胃炎脾胃虛弱證患者62例臨床觀察[J].中藥藥理與臨床，2013，29(1)：154-156.

[3] 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì). 慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(2009,深圳)[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志, 2010, 18(5): 345-349.

[4] 楊國平, 李敏, 孫益, 等. 百名名中醫(yī)治療慢性萎縮性胃炎臨床經(jīng)驗(yàn)資料的計(jì)算機(jī)分析研究[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 14(1): 62-63.

[5] 朱方石, 姒健敏, 王良靜. 萎縮性胃炎臨床證型分類研究[J]. 世界華人消化雜志, 2003, 11(6): 844-845.

[6] 易平鈺, 朱方石. 慢性萎縮性胃炎中醫(yī)治法分布及方劑運(yùn)用規(guī)律的研究[J]. 世界華人消化雜志, 2011, 19(36): 3696-3699.

[7] 朱方石, 姒健敏, 王良靜. 萎縮性胃炎臨床證型分類研究[J]. 世界華人消化雜志, 2003, 11(6): 844-845.

[8] 朱方石, 姒健敏. 云母治療萎縮性胃炎的理論機(jī)制探析[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2003, 9(11): 51-520.

[9] 曾永長, 梁少瑜, 羅佳波, 等. 白花蛇舌草水提部位體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2011, 22(5): 521-524.

[10] 李靖, 錢軍, 賈建光, 等. 四君子湯對(duì)胃癌細(xì)胞株SGC-7901側(cè)群細(xì)胞增殖的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 34(6): 704-709.

[11] 蘇克雷, 朱方石, 王曉娜. 胃萎Ⅰ號(hào)免煎顆粒對(duì)急性胃黏膜損傷模型大鼠胃黏膜保護(hù)作用的研究[J]. 遼寧中醫(yī)雜志, 2013, 40(2): 334-336.

[12] 安振濤.益氣健脾方對(duì)CAG大鼠RegI及PCNA的影響[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[13] 唐德才，臧文華，馮海紅. 莪術(shù)不同品種含藥血清對(duì)人胃癌細(xì)胞BGC823增殖、凋亡及核質(zhì)比的影響[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)， 2013，36(4)：254-257.

[14] 王穎，郭蘭萍，黃璐琦，等. 姜黃、莪術(shù)、郁金的化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中國藥房，2013，24(35)：3338-3341.

[15] 張創(chuàng)峰，楊友亮，劉普，等. 白花蛇舌草化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J]. 西北藥學(xué)雜志，2012，27(4)：379-382.

[16] 雅達(dá)賦,李少欽. 白花蛇舌草激發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物和激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2006，4(5)：485-489.

[17] ZHU FS, SI JM, WANG LJ, et al. Effect of mica monomer powder on chief and parietal cells as well as G and D cells in gastric mucosa of chronic atrophic gastritis in rats [J]. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2008, 14(2): 111-116.

[18] 劉麗梅，陳琳，王瑞海，等. 病證結(jié)合方證相應(yīng)基礎(chǔ)研究的現(xiàn)狀[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2009，5(5)：334-335.

[19] 衷敬柏，王階，趙宜軍，等. 病證結(jié)合與方證相應(yīng)研究[J].遼寧中醫(yī)雜志,2006，33(2)：137-139.

[20] SAIMA SADIQ. 慢性萎縮性胃炎中醫(yī)辨證分型治療的臨床療效評(píng)價(jià)研究[D]. 南京:南京中醫(yī)藥大學(xué), 2014.

[21] 彭立，張軍平. 試論病證結(jié)合方證對(duì)應(yīng)是把握辨證論治的基石[J]. 新中醫(yī)，2009，41(2)：1-2.

[22] 許穎智，張軍平. 病證結(jié)合在中醫(yī)辨證論治中的地位[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2008，26(11)：2362-2364.

[23] 王永炎.中醫(yī)藥科研形勢(shì)及發(fā)展趨勢(shì)[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2011，17(7)：705-707.

[24] KYPTA RM，WAXMAN J. Wnt/beta-catenin signalling in prostate cancer [J]. Nature Reviews Urology，2012，9(8): 418-428.

[25] YU XW，XU Q，XU Y，et al. Expression of the E-cadherin/beta-catenin/tcf-4 pathway in gastric diseases with relation to Helicobacter pylori infection：clinical and pathological implications [J]. Asian Pacific journal of cancer prevention：APJCP，2014，15(1): 215-220.

Theoretical Study on the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis with Jianpi Yiqi Formula

ZHU Fang-shi
(JiangsuProvinceAcademyofTraditionalChineseMedicine,Nanjing,Jiangsu210028,China)

This paper discussed about the mechanism of treating chronic atrophic gastritis (CAG) with Jianpi Yiqi Formula.It was expounded from TCM pathogenesis of CAG, the structure of Jianpi Yiqi Formula, pharmacological effects of the drugs and the theory of combination of disease and syndrome and correspondence of prescription and syndrome.We think the weakness of spleen and stomach is the main pathogenesis and pathological process of CAG; Jianpi Yiqi Formula has the function of strengthening the spleen, replenishing Qi and invigorating blood circulation. Its formula drugs have the pharmacological effects of increasing the gastric mucosal blood flow and improving the gastric secretion, protecting gastric mucosa barrier and preventing the progress of cancer. Based on the theory of “combination of disease and syndrome, correspondence of prescription and syndrome” to treating CAG. This paper provided theoretical foundation of the treatment of CAG with Jianpi Yiqi Formula.

Jianpi Yiqi Formula； Chronic atrophic gastritis (CAG)； Efficacy； Theoretical mechanism

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81573966)-健脾益氣方對(duì)慢性萎縮性胃炎Wint/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制研究

朱方石(1959-)，男，江蘇泰州姜堰人，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士,博士研究生導(dǎo)師，從事中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病的臨床與研究。

R573.3+2

A

1006-3250(2017)04-0471-02

2016-10-24