臨床藥師在神經外科感染病例中的藥學監護

溫冬華

（廣西梧州市人民醫院藥學部，廣西 梧州 543000）

臨床藥師在神經外科感染病例中的藥學監護

溫冬華

（廣西梧州市人民醫院藥學部，廣西 梧州 543000）

目的 探討臨床藥師參與神經外科術后顱內感染病例救治中的作用。方法 臨床藥師通過參與神經外科兩例重癥感染病例的救治工作，對抗感染藥物的選擇以及藥品不良反應監測等方面提出具體意見，為患者制定個體化給藥方案，并對神經外科術后感染病例的特點及藥學監護進行分析總結。結果 藥學監護取得了明顯效果，提高了藥物治療水平。結論 臨床藥師參與臨床治療工作，向患者提供藥學服務、開展藥學監護，有利于提高藥物治療效果，促進合理用藥。

顱內感染；合理用藥；藥學服務

顱內感染是神經外科開顱術后常見可致殘致死的嚴重并發癥。患者常伴有意識障礙、顱內高壓、腦水腫、繼發癲癇等癥狀。近年來，隨著病原菌的耐藥率逐年上升，細菌培養陽性率的降低使顱內感染的治療難度加大，患者預后差[1]。因此，神經外科開顱術后嚴重顱內感染的預防和治療，是神經外科開顱術后整體綜合治療的一個重要環節。本文結合作者在神經外科參與神經外科術后重癥感染病例的救治過程，總結臨床藥師參與藥學監護的體會。

1 病例1

1.1 治療經過：患者男性，60歲，有小三陽病史，被重物擊中頭部致頜面部裂傷，在當地醫院行清創縫合后出現鼻腔有淡血色液體流出，考慮存在腦脊液鼻漏，予腰穿腦脊液持續外引流術，術后鼻漏逐漸停止，但一星期后患者坐起時再次出現淡黃色腦脊液從鼻腔流出，遂轉本院治療。入院行頭顱CT、血常規、血生化、腦脊液常規及生化等實驗室檢查后擬行開顱腦脊液漏修補術，并應用頭孢美唑1.0 g Bid預防感染。入院第8天全麻下行開顱腦脊液漏修補術，術后第3天，患者出現發熱及煩躁、亂語等精神癥狀，體溫最高達39.1 ℃，血常規檢查：WBC 14.0×109/L，N% 81%；血生化檢查：ALT 150 U/L，AST 72 U/L，CRP 17.0 mg/L；擬復查CT、腦脊液檢查及培養，并加用左氧氟沙星0.2 g Bid靜滴。次日上午，患者仍發熱，體溫38.8 ℃，實驗室檢查：WBC 15.4×109/L，N% 89%，CRP 29.4 mg/L，均較前升高，腦脊液常規：WBC 500×106/L；腦脊液生化：Cl- 107.0 mmol/L，Pro 645.9 mg/L；考慮有顱內感染可能。臨床藥師在分析病情后，考慮開顱手術后顱內感染的致病菌以耐藥葡萄球菌多見，頭孢美唑不易透過血腦屏障，可改用萬古霉素0.5 g Q12h靜滴，和原有的左氧氟沙星二聯抗感染治療。因左氧氟沙星為濃度依賴型抗菌藥物，故建議將用法改為0.4 g Qd給藥，醫師均采納。72 h后，患者體溫降至36.9 ℃，神清，無煩躁、亂語，復查血常規WBC 7.1×109/L，N% 69%；血生化ALT 25 U/L，AST 18 U/L；腦脊液WBC 78×106/L，腦脊液細菌培養示：無細菌生長，證明抗感染治療合理有效。術后第12天，患者神清、無發熱、煩躁、多語，對答尚可，復查血常規WBC 3.3×109/L。臨床藥師分析萬古霉素和左氧氟沙星均可引起WBC減少，現患者WBC下降明顯，建議在感染基本控制后，停用以上兩藥，改用氨芐西林舒巴坦3 g Q8h靜滴鞏固抗感染療效，并復查腦脊液，了解感染是否完全控制。至術后第19天，患者神清，無發熱，對答切題，坐起未見腦脊液漏，復查血常規、腦脊液常規均正常，予停用抗菌藥物治療。

1.2 用藥分析

1.2.1 患者為被重物擊中頭部、雙額葉腦挫裂傷、頜面骨多發性骨折致腦脊液鼻漏，原則上以行腦脊液鼻漏修補術為主，但同時選用有效抗菌藥物預防感染也很重要。

1.2.2 該病例一開始選用頭孢美唑預防感染，頭孢美唑為頭霉素類抗生素，對金葡菌等G+菌和厭氧菌作用較強，對某些G-桿菌亦有作用，從患者傷及頭面頜竇部位與手術切口考慮，致病菌可能為頭皮表面的金葡菌等G+菌和厭氧菌及某些G-桿菌，與頭孢美唑的抗菌譜一致，且頭孢美唑的血藥濃度可廣泛分布于頜骨及上頜竇黏膜，預防切口感染選擇頭孢美唑是適宜的，但該藥不能透過血腦屏障，對顱內細菌感染難以達到有效殺菌濃度[2]，這是導致感染未能控制的重要因素。

1.2.3 術后患者病情有所變化仍用頭孢美唑值得商榷。臨床醫師的考慮以預防頜面外傷的細菌感染為主，在患者發生顱內感染前沒有依據說明其無效。但臨床藥師從藥物的藥動學特點和不良反應方面考慮，患者為腦脊液鼻漏，需預防細菌由漏液通道逆行所致的顱內感染，而頭孢美唑不能透過血腦屏障，不宜作為預防感染的首選；且該藥的不良反應可致ALT、AST升高[2]，而患者有小三陽病史，應用該藥后患者ALT 150 U/L、AST 72 U/L，提示存在肝功能損害。因此，該病例選用頭孢美唑預防感染尚有不妥之處。

1.2.4 臨床藥師的兩次適時建議更改用藥方案取得了較好的治療效果。一是在沒有培養結果和藥敏試驗的情況下，首先與臨床醫師取得“患者是顱內感染且以金葡菌感染為主”的共識，果斷停用頭孢美唑，改用萬古霉素聯用左氧氟沙星，增加顱內有效殺菌濃度和擴大抗菌譜，使感染得到控制。二是抗感染降階梯治療的成功：當發現患者WBC下降至3.3×109/L時，考慮萬古霉素和左氧氟沙星均可引起WBC下降[3-4]，在感染得到有效控制的情況下，可予停藥以免引起血液系統的不良反應，改用氨芐西林舒巴坦降階梯序貫治療，亦成功有效。

2 病例2

2.1 治療經過：患者男性，57歲，2006年11月24日急診車送入院，查體：T 38.4 ℃、R 20次/分、P 116次/分、Bp 200/130 mm Hg，神志模糊。GCS評分：8分，雙側瞳孔等大等圓，Φ3.0 mm，對光反射遲鈍，頸抵抗，兩肺呼吸音粗、無啰音，四肢肌張力增高，雙側巴氏征（+）。頭顱CT：小腦出血破入腦室，幕上腔積水。血常規：WBC 14.1×109/L，N% 92%。既往有高血壓史。入院診斷：①小腦出血破入腦室；②急性腦積水；③高血壓病3級，極高危組。

入院后急行雙側腦室鉆孔外引流術，并抗感染、止血、脫水降顱內壓、降血壓、營養神經治療。用藥：氨甲環酸、果糖注射液、甘露醇、經驗性使用哌拉西林舒巴坦2.5 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴Bid、依達拉奉加入5%葡萄糖注射液靜滴、硝苯地平緩釋片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片1片 Qd、比索洛爾片5 mg Qd、泮托拉唑鈉40 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴 Qd。

術后第3天（27/11），患者T 38.8 ℃，血常規WBC 19.4×109/L，尿潛血++，加用尼莫地平10 mg靜脈泵入Bid加強降壓效果。29/11患者突發高熱，昏睡狀，有痰鳴音。Bp 160/98 mm Hg。請神經內科會診：排除肺炎，單尿常規紅細胞+++、潛血+，血WBC仍偏高，CFS常規：血性混濁，有核細胞數40×106/L、CFS生化：Pro 663.7 mg/L。腦脊液涂片未找到細菌，培養無菌生長。醫囑：左氧氟沙星0.5 g靜滴Bid，加強抗感染，并予氨溴索霧化吸入（30/11改為靜滴），同時應用納洛酮4 mg靜滴Bid。

1/12患者仍發熱，伴咳嗽痰多，嗜睡狀。請臨床藥師會診,調整抗感染方案：停用哌拉西林舒巴坦，改為氨芐西林舒巴坦3 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴q6h，聯用阿米卡星0.4 g+5%葡萄糖注射液250 mL靜滴 q12h，＞1 h滴完，并繼續左氧氟沙星治療。至2/12患者仍持續高熱，伴咳嗽，血象偏高。CFS涂片、培養均為陰性。胸CT結果未見明顯異常。由于患者病情較重，感染灶、病原菌未明，感染控制不理想。3/12藥師建議改用萬古霉素0.5 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴q12h，＞1 h滴完；聯用美羅培南2 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜滴q8h，同時口服雙歧桿菌三聯活菌制劑。5/12患者體溫逐漸下降，咳嗽減少。血WBC有所下降，但尿液培養出白色念珠菌，予氟康唑片0.2 g口服q12h，囑監測肝、腎功能。9/12患者病情穩定，體溫、血常規正常，感染控制有效，藥師建議停用萬古霉素、美羅培南，改為頭孢曲松2 g q12h降階梯治療。11/12患者各項體征基本恢復正常，除降壓藥外，停用其他藥物轉內科治療。

2.2 用藥分析

2.2.1 該患者行雙側腦室鉆孔外引流術，為預防感染，選用哌拉西林舒巴坦似有不妥，因該藥雖為廣譜抗菌藥，但主要用于銅綠假單胞菌和各種敏感的G-桿菌，而對葡萄球菌作用不及第一代頭孢菌素，且哌拉西林不易透過血腦屏障。同時，醫囑所用劑量偏小，難以達到防治感染的效用[5]。

2.2.2 抗感染治療至第5天，加用左氧氟沙星后，患者病情曾一度好轉，但至第6天患者體溫升至40 ℃，兩肺呼吸音粗，咳嗽多痰，不排除顱內與肺部混合感染，這可能與選用的抗菌藥其抗菌譜未能覆蓋病原菌有關。藥師會診后調整治療方案，在未有病原學培養及藥敏試驗結果之前，選用氨芐西林舒巴坦加阿米卡星及原用的左氧氟沙星三聯抗感染，停用哌拉西林舒巴坦。考慮的是氨芐西林對多種鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌、李斯特桿菌、梭狀芽孢桿菌、放線菌屬、腦膜炎奈瑟菌等有較好的抗菌活性，與酶抑制劑舒巴坦組合更能增強其抗菌作用，且氨芐西林吸收好在體內分布良好，在炎癥的腦脊液、胸腹液、關節腔和氣管分泌液中均能達到有效的治療濃度，對近年在神經外科病區流行的金葡菌感染，氨芐西林舒巴坦也有較好的治療效果[1]。

阿米卡星對各種G+、G-菌、銅綠假單胞菌及若干分支桿菌屬，均有較強的抗菌活性，與氨芐西林舒巴坦聯用可擴大抗菌譜，增強抗感染作用，但其有耳、腎毒性、應注意控制劑量和療程，監測腎功能及聽力。

2.2.3 經以上方案治療3 d后，患者病情未見明顯改善，腦脊液涂片及培養均為陰性，胸CT結果未見異常。由于感染灶及病原菌未明，感染控制不理想。藥師分析，可能為多發性混合感染，尤其是院內感染以耐藥G-桿菌和耐藥金葡菌屬為多見[6]。遂改用萬古霉素加美羅培南取代前三聯用藥，至用藥后第3天，患者T 37.5 ℃，血WBC 9.2×109/L，癥狀好轉，說明感染控制有效。至用藥第7天后，患者體溫、血常規正常，病情基本穩定，遂停用萬古霉素、美羅培南，予頭孢曲松降階梯治療是合理的[7]。

美羅培南為碳青霉烯類廣譜抗菌藥，除對耐甲氧西林葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、一些洋蔥伯克霍爾德菌及非典型病原菌不敏感外，對其余的G+球菌及G-桿菌、厭氧菌均敏感。還適用于耐藥G-桿菌或青霉素中介的肺炎鏈球菌所致的腦膜炎。萬古霉素對各種G+球菌及部分厭氧菌有很強的抗菌活性，與美羅培南聯用幾乎能覆蓋所有病原菌，對控制重型感染有效[8]。但兩藥均對腎臟有一定毒性，應監測腎功能，療程不超過10～14 d，感染控制后應及時停藥[9]。

2.2.4 由于應用廣譜抗菌藥時間較長，為防止腸道菌群失調，避免二重感染的發生，適量服用雙歧三聯活菌制劑是有益的，以調節腸道菌群平衡。

2.2.5 患者出現尿培養結果示白色念珠菌，可能因體內菌群失調引起二重感染所致，經及時應用氟康唑治療后感染控制。該藥對念珠菌屬、隱球菌屬、粗球孢子菌等所致感染有良好的療效，是防治念珠菌感染的首選藥物[10]。但該注意該藥有肝毒性，應注意監測肝功能變化。

2.2.6 在感染基本控制后，應及時停用原用抗菌藥，防止廣譜抗菌藥物用藥時間過長而致耐藥菌株的增加和不良反應的發生。為不至因停用抗菌藥而產生病情反復，目前多主張降階梯治療[11]，選用頭孢曲松是因其對G-桿菌特別是腸桿菌科細菌如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產氣腸桿菌等有強大活性；對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌有較強的抗菌作用；對需氧G+菌如溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌亦有良好的作用；且t1/2長，還可以透過炎性腦膜，在腦脊液內達到有效治療濃度，可作為降解梯治療的首選抗菌藥物[12]。

2.2.7 依達拉奉是目前臨床證明唯一有效的自由基清除劑及抗氧化藥。其能抑制黃嘌呤氧化酶和次嘌呤氧化酶的活性，刺激前列腺素的生成，減少炎性介質白三烯的產生，降低羥自由基的濃度。可一直腦水腫和遲發性神經元的死亡，有顯著的神經保護作用。廣泛用于腦梗死的治療[13]。但醫囑將依達拉奉注射液加入5%葡萄糖注射液中滴注是不妥的。因該藥在5%葡萄糖注射液偏酸性環境中可形成微粒沉淀，應選用0.9%氯化鈉注射液作稀釋溶媒為妥[13]。該藥還有一定的肝、腎毒性，可致轉氨酶升高等嚴重肝損傷和急性腎衰竭，尤其對于年齡大于75歲，有慢性腎功能不全或腎囊腫的患者，在應用該藥時應密切關注肝、腎功能的變化[14-15]。

3 小 結

臨床藥師在參與藥學監護的2例神經外科術后顱內感染的典型案例中，查閱大量相關文獻資料，適時地提出抗感染的治療方案，為規范抗感染治療，提高用藥安全性發揮了重要作用。在藥學服務過程中，全面掌握本專業的藥學知識和具備一定的醫學知識是作為一個合格臨床藥師的基礎。通過參與藥學監護，臨床藥師也在臨床實踐中獲得經驗、積累資料。除此之外，還應掌握與醫患之間的溝通技巧，針對藥物治療方案提出有效的建議，促進臨床合理用藥。同時，臨床藥師需不斷加強自己的知識積累和更新，建立臨床思維，提升自己的業務水平。

[1] 溫冬華.顱腦損傷并發肺部感染患者病原菌耐藥性分析[J].實用藥物與臨床,2012,15(7):431-433.

[2] 汪復,張嬰元.實用抗感染治療學[M].北京:人民衛生出版社,2005: 205-206.

[3] 張彥文,張杰.萬古霉素去甲萬古霉素引起白細胞減少的臨床藥學分析[J].浙江臨床醫學,2016,18(3):487-488.

[4] 余春芳,肖秀蘭,田建平,等.左氧氟沙星的不良反應及其防范[J].中國當代醫藥,2010,17(14):13-15.

[5] 汪復,張嬰元.實用抗感染治療學[M].北京:人民衛生出版社,2005: 156-157.

[6] 童仲馳,李志峰,黎建光.萬古霉素治療耐甲氧西林革蘭陽性菌顱內感染的研究[J].中國實用神經疾病雜志,2010,13(5):16-19.

[7] 岳曉燕,石廣志.神經外科術后顱內感染患者的抗生素使用[J].首都醫科大學學報,2013,34(2):177-180.

[8] 黃俊紅,葉黨華,孟王麗,等.萬古霉素與美羅培南聯合腰大池外引流治療顱腦損傷術后顱內感染的療效[J].中國實用神經疾病雜志,2015,18(19):106-107.

[9] 李志玲,徐峰,胡文福,等.新生兒萬古霉素低谷濃度和高谷濃度腎毒性的比較[J].藥學服務與研究,2016,16(1):29-31.

[10] 易玲嫻,賈曉君,張長春,等.導管相關性尿路感染臨床特點分析[J].醫學研究雜志,2014,43(1):121-123.

[11] 易冬玲,陳東風.抗菌藥物降解梯治療特點及臨床應用[J].重慶醫學,2011,40(21):2162-2164.

[12] 吳泉明,胡辛蘭,陳東杰.101株顱內感染病原菌的分布及耐藥性分析[J].福建醫藥雜志,2012,34(5):59-63.

[13] 孫斌,梁海葵,陳瑛.依達拉奉聯合常規治療急性腦梗死療效及對患者血清蛋白含量影響[J].藥物流行病學雜志,2015,24(11):645-647.

[14] 張揚,史麗敏,程晟,等.依達拉奉注射液腎臟安全性的回顧性研究[J].藥物不良反應雜志,2015,17(6):408-410.

[15] 陳艷芬,馮霞,王若倫.依達拉奉致嚴重肝損傷及血小板減少[J].藥物不良反應雜 志,2015,17(4):300-301.

R969.3；R651

B

1671-8194（2017）18-0198-03