mTOR信號通路在脊髓損傷中的作用研究進展

陳宗海 陳顯兵* 嚴米婭 彭 璇

（湖北民族學院醫學院，湖北 恩施 445000）

mTOR信號通路在脊髓損傷中的作用研究進展

陳宗海 陳顯兵* 嚴米婭 彭 璇

（湖北民族學院醫學院，湖北 恩施 445000）

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白mTOR信號通路在細胞代謝，細胞增殖和細胞存活等多種細胞功能中發揮重要作用。mTOR在創傷和多種神經細胞系統疾病中，參與神經保護和神經再生功能的調節。在脊髓損傷急性期使用雷帕霉素抑制mTOR信號通路會產生神經保護作用，減少損害部位的繼發性損傷。mTOR參與脊髓損傷后的多個病理生理過程，然而，mTOR信號通路在脊髓損傷后的作用尚未完全闡明。本文回顧以往研究中mTOR信號通路在脊髓損傷后的神經保護和神經再生作用，討論一些尚未解決的問題。

脊髓損傷；哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；自噬

哺乳動物的雷帕霉素靶蛋白mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在調節細胞代謝、增殖、死亡和存活等功能中發揮重要作用，其作用的發揮涉及多個生理過程，如轉錄、mRNA逆轉錄、翻譯、核糖體合成、自噬和細胞骨架形成[1]。mTOR參與中樞神經的損傷和病變過程，如阿爾茨海默病，帕金森病，腦卒中和亨廷頓病，抑制mTOR活性可以降低這些病變的神經變性。此外，創傷性腦損傷、新生兒缺氧所致腦損傷等中樞神經系統損傷后，抑制mTOR通路，能夠減少神經組織損傷[2]。小鼠脊髓損傷模型在用雷帕霉素抑制mTOR信號通路后減輕了脊髓損傷程度并改善了小鼠運動功能障礙[3]。這表明，mTOR在中樞神經系統的神經保護和神經再生中作用重大。然而，mTOR的作用尚未完全闡明。現將mTOR信號通路在脊髓損傷中的作用研究進展情況綜述如下。

1 mTOR信號通路在脊髓損傷后不同時期所發揮的作用

脊髓損傷涉及多個病理生理損傷及再生過程。損傷發生后的不同時間段病理生理過程在不斷進展。首先，脊髓受到的是機械損傷，后續進展為出血性壞死，隨著時間的延遲，繼發性損傷過程被激活，組織損傷加劇。繼發性損傷主要發生于脊髓損傷發生后的24 h～3 d。繼發性損傷階段有較多的細胞和分子改變發生，包括細胞死亡、炎癥、巨噬細胞活化、軸突變性及髓鞘消失等損傷性改變。繼發性損傷階段后，多種再生過程出現，軸突后軸突髓鞘再生主要開始于脊髓損傷發生的1周之后。此外，圍繞損傷部位形成的反應性星形膠質細胞增生主要發生在損傷后1～2周后[4]。因此，脊髓損傷后大致可以分為急性機械損傷期，損傷后0～24 h；急性繼發損傷期，損傷后1～7 d，主要發生與損傷后1～3 d；慢性再生修復期，損傷1周后。

因為這些病理生理變化在損傷后不同時段分別發生，探討mTOR通路在急性期和慢性期功能的差異就很重要。在急性期，mTOR在細胞死亡、炎癥和巨噬細胞激活等繼發性損傷過程中發揮重要作用。已有研究表明，抑制mTOR能夠減少脊髓損傷后的細胞死亡和神經組織損傷，抑制mTOR能夠調節小膠質細胞內的多種細胞因子，誘導促炎性標志物和NO合成酶活性減少，產生明顯的抗炎作用。此外，抑制mTOR信號通路能減少誘導性NOS的表達水平和小膠質細胞活化這些引起神經元損傷的重要因素[5]。在慢性期，mTOR調節受損神經組織的再生。通過雷帕霉素抑制mTOR可以抑制新蛋白質合成和細胞增殖，進而促進軸突的再生。mTOR信號通路也參與中樞神經系統髓鞘和少突膠質細胞分化的調節。

總之，這些結果說明在脊髓損傷后的不同時間段，mTOR的作用存在差異，在脊髓損傷后，抑制mTOR信號通路在急性期有明顯的減少神經損傷，保護神經作用；在慢性期mTOR信號通路則能夠調節髓鞘和少突細胞增殖和分化，調控再生修復過程。因此，以后關于脊髓損傷后mTOR通路的神經保護、神經再生相關的研究工作，需要考慮其在不同時期作用的差異。

2 mTOR信號通路在脊髓損傷急性期的神經保護機制

中樞神經系統損傷后，抑制mTOR有明顯的神經保護作用。然而，mTOR神經保護作用相關的細胞和分子機制尚未完全闡明。一個潛在的神經保護作用機制是通過激活自噬來阻斷細胞凋亡。抑制mTOR能夠誘導自噬，進而增強了線粒體的清除能力，從而減少細胞色素C的釋放以及下游半胱天冬酶（caspase）的活性，下調了細胞凋亡，減少了神經細胞死亡。在多種疾病模型如心肌缺血再灌注模型、新生兒缺血缺氧引起腦損傷模型中，抑制mTOR通路能夠上調細胞自噬，下調細胞凋亡，表現出較強的細胞保護作用[6]。

mTOR在活化巨噬細胞和小膠質細胞中有重要作用。脊髓損傷后，來自于周圍循環系統中的巨噬細胞和衍生的小膠質細胞是炎癥的主要效應器。尤其是在損傷后的急性階段，活化的巨噬細胞和小膠質細胞產生大多種促炎因子，如IL-1β、TNF-α等，促使發生繼發組織損傷、神經元缺失和髓鞘脫落。抑制mTOR能夠壓制巨噬細胞和小膠質細胞的活性，進而使促炎因子的合成分泌下降，減少神經炎癥。抑制mTOR能夠減輕炎癥，進而減少脊髓損傷后的繼發性損傷。已有研究表明，脊髓損傷后，mTOR 及下游通路的激活，是被損傷后的外周炎癥所激活，而不是被神經機械損傷激活，mTOR被激活后進一步增加致炎效應[7]。mTOR與脊髓損壞后繼發炎癥的調控密切相關。

3 抑制mTOR對脊髓損傷后神經組織損傷的防治作用

抑制mTOR信號通路對中樞神經系統有保護作用。通過雷帕霉素抑制mTOR能夠減少急性脊髓損傷小鼠的神經組織損傷，注射雷帕霉素后，脊髓損傷部位p70S6K蛋白的磷酸化水平顯著下降，微管相關蛋白1的輕鏈3（Lc3）和自噬基因Beclin1的表達水平增高，這說明雷帕霉素通過抑制mTOR信號通路來促進自噬[8]。抑制脊髓損傷小鼠的mTOR信號后，受損脊髓部位的神經元損傷和細胞死亡明顯減少，運動功能得以改善，這說明中樞神經系統受損后抑制mTOR具有明顯的神經保護作用。另一項研究表明，使用mTORC1和mTORC2的雙重抑制劑KU0063794，可以減少脊髓損傷小鼠的神經組織損傷的程度，能夠改善受損的運動能力[9]。調節mTOR產生的神經保護作用的具體機制尚不明確，還有待闡明。探明中樞神經系統損傷后抑制mTOR死亡潛在神經保護機制有很重要的意義。

4 mTOR抑制劑對脊髓損傷后細胞死亡和器官老化的防治作用

無論是脊髓損傷后軸受損軸突恢復生長的能力還是神經的多種功能，都會隨著年齡的增加而下降。關于脊髓損傷的研究顯示脊髓功能恢復隨著年齡增高而下降。此外，哺乳動物脊髓中運動神經元的數量，也是隨著年齡增加而減少。脊髓損傷會誘導β淀粉樣前體蛋白和β淀粉樣肽在損傷部位聚集，這兩種物質于老化運動神經元的神經變性過程相關，雷帕霉素可以上調神經元自噬標志物的表達，減少β淀粉樣肽的水平，對阿爾茨海默病的動物模型有治療效果。脊髓損傷后，活性氧（ROS）會導致DNA損傷，增加細胞衰老，進而增加神經組織損傷，雷帕霉素抑制mTOR可能導致更多抗氧化作用，減少DNA損傷和組織老化[10]。

因此，抑制mTOR通路被認為能減少中樞神經系統細胞衰老和組織老化，防止年齡依賴性的神經再生能力下降。雷帕霉素治療可能有利于受損脊髓的再生能力，有助于脊髓損傷治療的發展。

5 mTOR抑制劑的臨床應用情況

抑制mTOR通路有免疫抑制和腫瘤抑制作用。迄今為止，mTOR抑制劑已被廣泛使用，作為免疫抑制劑用于器官移植患者，作為抗癌劑用于癌癥患者。多種抑制mTOR的免疫抑制藥物已開發并用于防止器官移植后的排斥反應和腫瘤的治療。然而，mTOR抑制劑還沒有用于治療中樞神經系統損傷。以往研究采用多種中樞神經系統受損模型，已經證實了抑制mTOR信號通路能減少神經組織損傷[11]。因此，mTOR抑制劑可能可以減輕脊髓損傷患者的繼發損傷。為了能夠允許mTOR抑制劑運用于中樞神經系統疾病的治療，進一步探明mTOR信號通路調節在不同神經系統疾病中的神經保護和再生機制是很有必要的。

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R-33；R651.2

A

1671-8194（2017）18-0034-02

國家自然科學基金[基于PI3K/AKT/mTOR/自噬和Nrf2/ARE信號通路探討——對脊髓損傷修復作用及機制（代碼：H2802）]

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