達沙替尼治療伴Y253F/H突變費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病導致急性粒細胞缺乏1例

徐海萍 金 濤

（沈陽市紅十字會醫院 血液科，遼寧 沈陽 110013）

達沙替尼治療伴Y253F/H突變費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病導致急性粒細胞缺乏1例

徐海萍 金 濤

（沈陽市紅十字會醫院 血液科，遼寧 沈陽 110013）

費城染色體；急性淋巴細胞白血病；達沙替尼；Y253F/H突變；粒細胞缺乏

1 臨床資料

患者女性，33歲，于2015年1月因頸部疼痛，發熱，淋巴結腫大，先后于多家醫院確診急性淋巴細胞白血病（普通B-ALL、費城染色體陽性伴復雜核型）伴骨髓纖維化，曾應用VTCP+阿糖胞苷完全緩解，序貫中劑量甲氨蝶呤、HyperCVAD聯合鹽酸伊馬替尼3個療程化療鞏固治療，擬序貫第4次鞏固化療前查骨穿提示復發，其后終止治療。2015年11月來我院查血常規示WBC 480.9×109/L，給予環磷酰胺及強的松降低腫瘤負荷，白細胞降至190×109/L后給予長春地辛、6-MP、甲氨蝶呤、強的松治療，白細胞進行性下降至34.5×109/L，出現腦干出血，停止化療。于2015年12月15日再予VTCP方案化療（長春地辛4 mg，d1、8、15、22；吡柔比星40 mg，d1、2、15、16；環磷酰胺400 mg，d2、16，600 mg，d3、17；強的松60 mg，d1～28）。化療過程順利，白細胞總數及幼稚細胞比例進行性下降。化療結束后白細胞迅速上升至96.73×109/L，幼稚細胞比例升至66%。基因檢測提示BCR-ABL（p190）陽性，Y253F/H突變（金域檢驗），于2016年2月1日給予達沙替尼100 mg/d、地塞米松10 mg/d治療，白細胞快速下降至0.50×109/L，淋巴細胞85%，幼稚細胞0，血紅蛋白：70 g/L，血小板：23×109/L。考慮為達沙替尼血液學不良反應，停用達沙替尼，白細胞逐漸升高，2016年2月26日血常規WBC 126.90×109/L，淋巴細胞89%，幼稚細胞9%，血紅蛋白74 g/L，血小板：32×109/L，再次應用達沙替尼50 mg/d（單藥），白細胞快速下降至0.80×109/L，淋巴細胞68%，幼稚細胞0，血紅蛋白：63 g/L，血小板：18×109/L。考慮為達沙替尼血液學不良反應，再次停用達沙替尼。應用G-CSF等積極支持治療。半個月后血常規WBC 11.4×109/L，淋巴細胞47%，幼稚細胞25%，血紅蛋白80 g/L，血小板：36×109/L。其后于2016年5月12日應用VMCP方案化療（長春地辛4 mg，d1；米托蒽醌10 mg，d1～3；CTX 0.6 g，d1～2、0.4，d5；地塞米松10 mg，d1～5，7.5 mg，d6～14），未緩解，患者于2016年6月初死亡。

2 討 論

費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（ph+ALL）占所有急性淋巴細胞白血病的20%～30%（成人）、3%（兒童）[1]，預后差，完全緩解率約50%[2]。自應用酪氨酸激酶抑制劑以來，顯著提高了費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病的預后，完全緩解率95%，3年生存率55%[3]。費城染色體陽性的患者可能檢測到ABL激酶區突變，某些類型的突變與不同類型的酪氨酸激酶抑制劑的耐藥高度關聯。本案例患者檢測到Y253F/H突變，臨床經過表現出對伊馬替尼耐藥，對達沙替尼敏感。

本案例特殊之處在于患者對達沙替尼過度敏感，國內文獻未見報道[4]：應用達沙替尼后迅速出現嚴重粒缺，二次減量應用仍迅速出現嚴重粒缺，按醫療原則范疇，無法否認藥物嚴重血液學不良反應，只能停藥。患者應用多種經典化療方案不能緩解，達沙替尼是當前唯一表現有效的藥物，迅速出現的嚴重粒缺阻礙了達沙替尼在本例的應用，常規治療已證明是無效，那么另有2個選擇可作為臨床研究而應用：①更小劑量的達沙替尼；②足劑量的達沙替尼配合積極支持。

分析選擇1。對于Y253F/H突變的ph+ALL，是否在達沙替尼的應用劑量上存在特殊要求？本例患者對伊瑪替尼無明顯反應，是否是達沙替尼對激酶多靶點作用導致的嚴重粒缺還是患者體質上的特例出現的嚴重血液學不良反應？對于Y253F/H突變的ph+ALL，當首次出現嚴重粒缺后，直接嘗試1/10劑量可能是比較可行的選擇。

分析選擇2。本例患者應用達沙替尼后并未出現骨髓之外臟器的損傷表現，對血液淋巴系統最大表現為淋巴細胞的顯著減少，粒系減少較顯著，而紅系、巨核系并沒有表現出相對基礎狀態的顯著的異常，由此是否可推測達沙替尼具有對淋巴細胞的特異殺傷作用，甚至是對幼稚淋巴細胞的特異殺傷（外周幼稚細胞比例降至0%）。以上特點符合化療藥物選擇原則，那么把達沙替尼作為針對這個個體的化療藥物來使用就是合理的選擇，粒細胞的缺乏可以通過積極的支持來應對，比如強烈化療后的異基因白細胞輸注。隨著骨髓幼稚淋巴細胞的減少，髓系等造血組織有可能擺脫腫瘤細胞的抑制，并有足夠力量承受達沙替尼的血液學不良反應的打擊。

患者發病初即有骨髓纖維化，存在由此導致對達沙替尼的顯著血液學不良反應的可能性，但未見相關文獻報道，是否具有相關性有待分析。

[1] Melo JV.The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype[J].Blood,1996,88(7):2375-2384.

[2] Hunger SP,Mullighan CG.Acute lymphoblastic leukemia in children[J].N Engl J Med,2015,373(16):1541-1552.

[3] 劉霆.中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療專家共識-Ph陽性急性淋巴細胞白血病治療解讀與思考[J].中華血液學雜志,2013,34(11):997-1000.

[4] 黃曉軍,胡建達,李建勇,等.達沙替尼對中國慢性髓性白血病伊馬替尼耐藥或不耐受患者療效及安全性研究[J].中華血液學雜志,2012,33(11):889-895.

R733.71

B

1671-8194（2017）29-0208-02