淺談病例選擇在Ⅱ、Ⅲ期藥物臨床試驗方案中的設計

馬占果

（北京北陸藥業股份有限公司，北京100082）

淺談病例選擇在Ⅱ、Ⅲ期藥物臨床試驗方案中的設計

馬占果

（北京北陸藥業股份有限公司，北京100082）

病例選擇是試驗的重要內容之一，然而大多數Ⅱ、Ⅲ臨床試驗中病例選擇的設計存在不合理或不夠嚴謹的現象，為了使病例選擇設計更合理、嚴謹，圍繞“一、什么是病例選擇及病例選擇的內容？二、病例選擇設計的常見問題及分析？三、如何進行病例選擇設計？四、病例選擇設計規律總結”四個方面和大家共同談討，希望可以對大家有所幫助。

病例選擇設計；入選標準；排除標準

隨著醫藥工業和生物醫學的發展，大批新藥不斷涌現，按照我國《藥品注冊管理辦法》（2007年）：申請新藥注冊，應當進行臨床試驗[1]。而臨床試驗中病例選擇設計是臨床試驗設計的重要內容之一，病例選擇設計從長期看涉及藥品說明書制定，從短期看會影響試驗的實際執行進展，可見病例選擇設計的重要性。但是經過對多個Ⅱ、Ⅲ期藥物臨床試驗分析，看到大多數臨床試驗中對病例選擇的設計存在不合理或不夠嚴謹現象，嚴重影響了藥物臨床試驗的科學性、規范性。為使臨床試驗中病例選擇設計更合理、嚴謹、科學規范，本文圍繞“什么是病例選擇及病例選擇的內容”等四個方面和大家共同談討，希望對大家有所幫助。

1 什么是病例選擇及病例選擇的內容？

談到病例選擇，我們首選理解一個概念——受試者，即subject/ trial subject，在ⅠCH GCP中這樣規定：參加一個臨床試驗作為試驗藥品的接受者或作為對照的個人。即病例，病例選擇就是選擇合格的受試者。我國《藥物臨床試驗管理規范》（GCP）（2003年）臨床試驗方案設計中包括了入選標準、排除標準、剔除標準[2]；在ⅠCH GCP（1996年）臨床試驗方案設計中包括了入選標準、排除標準、退出標準[3]。

2 病例選擇設計中常見問題及分析？

2.1 “拿來主義”：直接照搬套用其他臨床方案中病例選擇的設計。其中比較嚴重的是照搬套用不同適應證、不同機制藥物臨床試案中病例選擇設計，“拿來主義”的根源實際上是對科研的不正確的態度造成，甚至根本不知何為病例選擇。

2.2 “拼湊主義”：拼湊不同臨床試驗方案中關于病例選擇設計的條目，在工作中遇到的最多，形式比較隱蔽，以兩種現象出現：第一是一味堆砌、拼湊，入排標準中重復出現意思相同只是表達不同的條目；第二是一味羅列拼湊，不符合應有內在臨床操作邏輯順序。

2.3 病例選擇均衡性強弱不一：病例選擇的均衡性是指篩選的受試者在各方面的一致程度。均衡性強則受試對象一致，個體差異所致誤差小，研究結論明確但試驗受試者來源減少，試驗進度受到影響。如試驗藥物根據相關文獻顯示不經過肝臟代謝且對肝臟無不良影響，但排除標準ALT值設計為“大于其正常值1.5倍”，那么ALT值在正常值1.5～2倍且臨床認為比較安全的受試者就無法入組，藥物將來的使用也會集中在ALT值1.5倍及以下人群中使用。均衡性弱則研究結論適用范圍廣，選擇病例容易，但給試驗如安全性帶來影響。如文獻顯示試驗藥物對肝臟有損害，排除標準ALT值設計為“大于正常值2.5倍”，入組病源可能容易了，但增加了受試者試驗風險。可見，病例選擇均衡性設計太強、太弱都是不科學的。

3 如何進行病例選擇設計？

病例選擇設計的原則是標準化。具體內容首先是入選標準的設計，入選標準設計重點是適應證的診斷，適應證的診斷必須明確可靠，即設計中應制定出明確的適應證診斷標準，同時適應證的分期、輕重、急慢的判定標準也應制定。倫理性也是要考慮的內容之一，如年齡、知情簽署等。其次是排除標準的設計，需考慮的是要保證選擇受試者的科學性（例：排除與適應證相似的診斷）、受試者的安全性（例：排除一些有重大疾病或有潛在風險的受試者入組）等。如試驗藥物有說明書，病例選擇的設計要充分參考說明書，因為說明書幾乎包括入選標準、排除標準的所有項目如受試者適合的年齡、性別、適應證、其他可能影響試驗結果的病史、現有疾病和身體狀況、與試驗藥物有相互作用、影響試驗結果的藥物或其他治療情況等，如無說明書則需要設計者參照相關防治指南、診療指南、藥物相關試驗文獻等提煉上述內容。最后是剔除標準、退出標準設計，可以參照相關指導原則如《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指原則》、《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》（征求意見稿）等做相應設計。也有的試驗把剔除標準和退出標準設在了中止標準中，中止標準在《藥物臨床試驗管理規范》（GCP）（2003年）及GCP ⅠCH （1996）也有涉及，中止標準的設計可與剔除、退出標準的設計互參。

4 病例選擇設計規律總結

4.1 入選標準的設計規律：入選標準一般是一個簡短的清單，分通用標準和對疾病選擇的相關規定。通用標準一般包括年齡范圍、性別要求、受試者自愿參加并知情同意書的簽署等；對疾病選擇相關規定包括目標適應證的通用診斷標準或特殊診斷標準、病程和病情分類選擇、疾病特異性檢查的規定如組織學、影像學等、對身體主要系統器官功能狀態的要求等。 入選標準根據臨床操作邏輯順序排列，羅列順序一般為：①通用標準中的年齡范圍及性別要求；②目標適應證的通用診斷標準或特殊診斷標準；③病程和病情分類選擇；④疾病特異性檢查的規定；⑤對身體主要系統器官功能狀態的要求；⑥受試者自愿參加并簽署知情同意書等。

4.2 排除標準的設計規律：排除標準一般是一個較長的清單，分通用標準和對疾病、藥物、治療的要求。通用標準一般包括對試驗藥物過敏或過敏體質、妊娠、哺乳或計計劃妊娠、既往參加或正在參加其他臨床試驗、研究者判斷受試者不適宜入選等；對疾病、藥物、治療的要求一般包括增加試驗風險的如心、腦、腎、肝等重大疾病、對試驗結果有影響的藥物和治療等。

排除標準根據臨床操作邏輯順序排列，羅列順序一般為：①排除需與目標適應證相似的疾病診斷即臨床上的與目標適應證需鑒別診斷的疾病；②不符合試驗藥物適應證的特異性要求；③病史、或現有疾病或身體狀況影響試、受試者的安全性；④對試驗藥物易產生毒性反應的人群；⑤預防措施，保障受試者安全，患有禁忌證或需要服用與研究藥物有交互作用的藥物者不能參加；⑥同時服用治療其他疾病的藥物、中草藥或其他同期治療影響研究結果評估者；⑦孕婦、哺乳或計劃近期懷孕的婦女；⑧通常在1個月內曾參加其他藥物臨床研究者（因為其他研究的詳細資料不易獲得，不能確定會否影響此次研究或受試者安全）⑨研究者估計不能依從方案步驟或準時隨訪者，如受試者近期出國、時常出差公干、行動不便等。

4.3 剔除標準設計規律：一般包括誤納誤入、明確不符合方案或違反方案者如納入病例因各種原因未曾服用試驗藥物者、服藥依從性＜80%或＞120%者等[4-5]。

4.4 退出標準設計規律：一般包括受試者出現種種情況不能繼續參加研究者，資料不全而影響本試驗有效性和安全性判斷者或盲法試驗中非正常破盲的個別病例等[4-5]。

4.5 中止標準設計規律：一般除包括上述剔除標準或退出標準內容外，還增加“申辦者要求終止或藥品監督管理部門因某種原因勒令終止試驗”等[4-5]。

[1] 《藥品注冊管理辦法》(2007年)[S].2007.

[2] 《藥物臨床試驗管理規范》(GCP)(2003年)[S].2003.

[3] Guidance for Ⅰndustry E6 Good Clinical Practice: (ⅠCH April 1996) [S].1996.

[4] 《化學藥物臨床試驗報告的結構與內容技術指原則》(2005年3月)[S].2005.

[5] 《藥物臨床試驗的生物統計學指導原則》(征求意見稿)[S]. 2016.

R-33

A

1671-8194（2017）14-0292-02