β2-腎上腺素受體激動劑及其耐受性的進展

喻 欣

（江漢大學醫學院，湖北 武漢 430056）

β2-腎上腺素受體激動劑及其耐受性的進展

喻 欣

（江漢大學醫學院，湖北 武漢 430056）

β2-腎上腺素受體（β2-AR）受體激動劑是治療支氣管哮喘支氣管擴張藥，本文對β2-AR在氣道平滑肌張力調節中的作用，抗炎作用，β2-AR信號傳導的分子基礎以及β2-AR受體激動劑耐受機制和糾正作了闡述。

β2-腎上腺素受體；G蛋白耦聯受體信號；耐受

腎上腺素是第一個支氣管擴張劑，為了減少相關的心血管不良反應，1940年代的開始使用異丙腎上腺素（ISOP），現在β2-腎上腺素能受體（β-AR）激動劑已成為治療氣道狹窄，支氣管哮喘的一線藥物。

本文就這篇文章的目的是審查由其中β2-AR有助于控制音調的氣道平滑肌（ASM）及其對實際使用β2-AR激動劑在治療哮喘的分子機制。

1 β2-R在氣道平滑肌（ASM）張力調節中的作用

1.1 腎上腺素能神經對（ASM）張力的調節：ASM的張力主要由副交感神經系統釋放的乙酰膽堿（ACh）調節，人ASM上沒有腎上腺素能神經支配[1]，交感神經系統通過循環中的兒茶酚胺興奮ASM和副交感神經神經末梢細胞膜上β2-AR，實現對ASM張力的調節。

循環中兒茶酚胺包括腎上腺素（AD）、去甲腎上腺素（NA）和多巴胺（DA），只有AD對β2-AR有激動作用。AD由腎上腺髓質分泌，當血漿內濃度升高至0.2～0.4 nmol/L時，發揮作用。由于各種組織中MAO和COMT的水解作用，腎上腺素的維持作用時間大約是2 min。

哮喘患者，β-AR拮抗劑可誘發支氣管收縮，提示β-AR的保護作用。然而，當氣道出現狹窄時或哮喘急性發作期時，血漿腎上腺素并沒有保護性增加。

一般自主神經系統中交感神經與副交感神經之間有著相互作用，興奮β2-AR可以抑制膽堿能神經遞質，這種作用是由循環中AD完成的。因此ASM上的β2-AR，具在松弛和調節膽堿能神經遞質的作用。這也可能是β-受體阻滯劑誘發哮喘的原因；ACh水平紊亂。

1.2 腎上腺素能受體：1948年，Ahlquist提出腎上腺素能受體可劃分成兩種主要類型：α受體和β受體。前者刺激引起ASM收縮，作用強度依次為：AD＞NA＞ISOP；β-AR可松弛ASM，作用依次為：ISOP＞AD＞NA。

Lands等將β-AR進一步劃分為β1-AR和β2-AR兩個亞型。AD和NA對β1-R幾乎有相等的親和力，而對β2-AR，AD＞NA。放射自顯影證明β-AR廣泛分布于肺和氣管中；氣道ASM上主要分布著β2-AR。β2-AR密度比較低的地方可檢測到較高水平的β2-AR mRNA。β2-AR的作用包括ASM松弛，血管通透性的變化，ACh釋放減少和調節免疫細胞功能。

1.3 G蛋白耦聯β2-AR受體的信號轉導：β2-AR是G蛋白（Gs，GDPα-β-γ三聚體）耦聯受體超家族成員；當胞外激素、神經遞質與受體結合，G蛋白的分子“開關”（GDP→GTP）打開，調節腺苷酸環化酶（AC）、磷脂酶C或離子通道功能。

具體過程包括：β2-AR活化，GTP取代Gs-蛋白的GDP，Gα與Gβγ分離。Gα活化AC和鈣激活大電導K+通道（BKCa）。AC通過增加胞內cAMP水平，激活蛋白激酶A（PKA），而后的效應包括：①磷酸化某些蛋白質，引起ASM松弛；②抑制肌球蛋白輕鏈激酶和磷脂酰肌醇水解。BKCa在β2-AR輕度激活即有開放，可引起ASM細胞超極化抑制收縮。隨后，Gα-GTP水解形成Gα-GDP，重新與Gβγ結合而失活，此間Gβγ可以激活其他途徑[2]。有研究還表明，高濃度的β2-AR激動劑，在平滑肌完全松弛后，還可促進Ca2+-Na+交換，降低細胞內[Ca2+]濃度，活化Na+-K+-ATP酶。

2 β2-AR激動劑的抗炎作用

針對過敏原誘發的哮喘，長效β2-AR激動劑不僅能發揮擴張氣道的作用，還可發揮抗炎作用。由于ASM細胞兼有分泌炎性介質（如前列腺、細胞因子和趨化因子）的作用，從而能夠持續增強氣道壁的炎癥過程。因而哮喘患者ASM，比正常細胞增殖速度更快，趨化因子和細胞因子分泌更多，具有明顯不同的胞外基質蛋白。這些異常可能的誘因是，體內鈣穩態的變化導致線粒體生物合成增加或關鍵的轉錄因子減少。最近的數據表明，無論短效還是長效β2-AR激動藥均能減少表面細胞間黏附分子-1的表達及ASM（白細胞介素-1β）誘導的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子的釋放。

3 β2-AR激動藥的耐受性

組織細胞首次接觸β2-AR受體激動劑時，cAMP有短暫的升高，隨后盡管藥物的持續存在，cAMP將下降至基礎水平。這種現象稱為“脫敏”或“耐受”。β2-AR激動劑濃度和使用時間是耐受的主要影響因素。

通常情況下，細胞接觸受體激動劑的期間，受體的數目和功能將會下降。但體內和體外都表明，哮喘患者對β2-AR激動劑的耐受比健康個體更明顯：當機體產生感染時ASM β2-AR的反應性也下降；因此有可能β2-AR功能降低是疾病的一種表現。

3.1 β2-AR受體的磷酸化：暴露于β2-AR激動劑30 min，β-AR可與Gs產生脫耦聯。PKA和β-AR激酶（βARK）是磷酸化的β-R的主要激酶，通過對受體特定位點磷酸化，導致其與Gs的耦聯全部或部分損失。βARK屬于G蛋白耦聯受體激酶家族（GRK）。選擇性敲除β2-PKA/GRK發現，小鼠對β2-AR受體激動劑的耐受性大大降低。

胞內cAMP升高即可激活PKA，因而炎性介質或其他刺激因素活化PKA時，β2-AR也可出現磷酸化而導致“異源性脫敏”。可這可能是過敏原引起的β2-AR功能下降的機制。實驗證明，白三烯的受體拮抗劑或釋放的抑制劑均可改善β2-AR的功能不良。

βARK對配體結合的β2-AR可產生磷酸化作用，引起“同源性脫敏”。當體內出現高濃度的受體激動劑（μmol/mL）時，受體磷酸化，與β-arrestin結合，抑制G蛋白的信號轉導過程，使G蛋白-受體的脫耦聯。在體內腎上腺素能神經活化情況下（如運動和應激），或者外源性給予兒茶酚胺，體內β2-AR激動劑的濃度不超過10 nmol/mL，也可以導致PKA的激活和β2-AR的磷酸化。

3.2 受體內陷：接觸β2-AR受體激動劑約30 min，細胞表面的β2-AR即出現內陷。內陷的比例與細胞類型相關；比如淋巴細胞約有60%，人類ASM細胞則非常少。這可能與腎上腺素能神經對支氣管的支配作用有關。在受體激動劑去除后，未降解的β2-AR內陷受體，可以重新回到細胞表面。

3.3 受體下調：與激動劑接觸3～6 h后，β2-AR受體數目明顯下降，18～24 h達到穩態，該過程可以使90%的受體消失，這可能是長效β2-AR激動劑脫敏的主要原因。由于胞內升高的cAMP促進蛋白與β2-AR基因的3'非編碼區的不穩定序列（AUUUA）的結合，β2-AR mRNA的穩定性下降，受體合成下降，降解增加。該過程中PKA及胞質尾區的酪氨酸殘基都有參與。

4 改善受體的耐受

Davies and Lefkowitz已證明，皮質類固醇激素可增加β2-AR合成、抑制受體下調和脫耦聯合，提高受體的數目。倍氯米松可能通過基因效應，使Gs蛋白α-亞基活性增加

鑒于短效β2-AR激動藥的不良反應和耐受性，1997年英國哮喘管理指南提倡[3]，短效β2-AR在需要緩解癥狀時使用。1990年代長效β2-AR激動劑富馬酸福莫特羅問世，明顯度降低哮喘相關的嚴重不良事件，改善肺功能和生活質量。目前使用的茚達特羅，也有著良好的耐受性和安全性。盡管如此，國際哮喘治療指南和FDA建議：不單獨使用長效β2-AR激動藥治療哮喘，而需與吸入類皮質類固醇聯合應用。

無論是短-和長效β2-AR激動劑均已證明能有效的治療哮喘：降低白天，尤其是夜間癥狀，改善肺功能，減輕病情，并可減少吸入糖皮質激素劑量。

[1] Doidge JM,Satchell DG.Adrenergic and non-adrenergic inhibitory nerves in mammalian airways[J].J Auton Nerv Syst,1982,5(2):83-99.

[2] Liggett SB,Lefkowitz RJ.Adrenergic receptor-coupled adenylyl cyclase systems: regulation of receptor function by phosphory lation,sequestration and downregulation[M]//In Regulation of Cellular Signal Transduction Pathways by Desensitization and Amplification.Sibley D,Houslay M.,Eds.John Wiley & Sons:London,UK,1993;71-97.

[3] British Thoracic Society,National Asthma Campaign,Royal College of Physicians of London,General Practitioner in Asthma Group.The British Guidelines on Asthma Management 1995 Review and Position Statement[J].Thorax,1997,52(Suppl.1):S1-S20.

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1671-8194（2017）29-0019-02