活化凝血時間監測冠心病介入術后肝素抗凝應用的研究進展

林小葉，劉 斌，刁鴻英，郭子源

(吉林大學第二醫院 心血管內科，吉林 長春130041)

*通訊作者

活化凝血時間監測冠心病介入術后肝素抗凝應用的研究進展

林小葉，劉 斌*，刁鴻英，郭子源

(吉林大學第二醫院 心血管內科，吉林 長春130041)

近年來醫學技術飛速發展，目前，經皮冠狀動脈介入治療已廣泛應用于臨床，并成為治療冠心病的重要和主要手段。手術治療容易引起斑塊破裂、血管內皮細胞損傷、異物刺激等極易激活凝血系統，形成血栓，造成心肌損傷，對近期和遠期預后產生影響。術后抗凝藥物的合理應用也是關系到手術預后的重要因素[1]。由于經皮冠狀動脈介入術是在肝素化下進行的，為預防術后急性及亞急性支架內血栓的形成，術后必須采用抗凝藥物、抗血小板藥物治療[2]。活化凝血時間(Activated Clotting Time of Whole Blood，ACT)可用于監測肝素和直接凝血酶抑制劑的應用[3]。在經皮冠狀動脈腔內血管成形術(PTCA)及支架植入后監測活化凝血時間，可隨時調整抗凝劑的使用劑量，為個體化應用提供客觀依據，在保證藥物抗凝效果的同時最大化抗凝效果，同時為PTCA和支架置入手術安全順利的進行提供保障[4]。本文就活化凝血時間在監測冠心病患者手術治療后抗凝劑的應用作一綜述。

1 活化凝血時間概述

活化凝血時間目前在國內外已經廣泛應用于臨床，特別是在心臟手術血液體外循環的應用中，是檢測凝血時間的標準指標[5]。對活化凝血時間水平進行監測能夠明確患者血液中需要的抗凝藥物劑量和魚精蛋白拮抗劑量，能夠有效避免手術后發生滲血或血栓。活化凝血時間的測定能夠確定患者采用肝素抗凝的程度，便于控制肝素的使用劑量，確保支架中血液運行通暢，避免生成血栓；同時也可應用于PTCA聯合支架植入手術后是否拔管的重要指征。吳俊等[6]對PTCA治療患者進行研究，通過活化凝血時間監測值確定患者是否進行拔管處理，結果顯示通常在術后4 h拔出鞘管，拔管時活化凝血時間安全值為<200.0 s。PTCA聯合支架植入手術中應用肝素劑量大，以防止術后血栓的生成，術后對活化凝血時間進行監測，為正常水平(80-120 s)的1.5-2.0倍[7]。如果拔管監測活化凝血時間超過200 s，則需延長拔管時間。臨床中可通過對活化凝血時間進行監測完成對患者的針對性治療。

2 活化凝血時間監測的發展

2.1 凝血時間監測方法的發展

測定凝血時間的方法包括毛細血管采血法、靜脈采血法和活化凝血時間法等[8]。(1)毛細血管采血法：采集血液時容易混入組織液，因此即使處于內源性凝血因子匱乏的情況下，仍會發生外源性凝血，影響檢測結果，出現假陰性結果，此法檢測靈敏度差，臨床目前已經淘汰。(2)靜脈采血法：較毛細血管采血法而言，混入的組織液較少，實用性較高。(3)活化凝血時間法：作為內源性系統第三的篩選試驗之一，活化凝血時間法是將白陶土部分凝血活酶懸液添加到等待檢測的血液中，通過接觸激活活化系統的凝血因子并且給予凝血反應足夠多的催化面積。臨床應用中通常是采用活化凝血時間儀器完成檢測，檢測速度快、操作方便，在臨床的應用效果得到肯定。

2.2 活化凝血時間監測的實踐意義

臨床上曾由于缺乏對經皮冠狀動脈介入術(PCI)患者凝血狀態的個體監測，造成在抗凝劑使用量上的偏差，導致副作用直接威脅部分患者的生命安全[9]。為解決冠心病患者在介入治療中的凝血問題，在試驗中采用活化凝血時間儀對患者進行活化凝血時間監測，能夠在出現狀況的第一時間內迅速采取應對措施，保障手術的順利實施。臨床對冠狀動脈性心臟病患者介入手術后抗凝劑使用中監測活化凝血時間，發現低分子肝素對活化凝血時間值有一定影響，阿司匹林一類抗血小板藥物則對活化凝血時間影響不大[10]。楊睿海等[11]對冠心病介入治療術后患者進行活化凝血時間監測，以調整肝素的使用劑量，結果活化凝血時間監測患者肝素使用劑量明顯低于未監測患者，組間統計學差異具有顯著意義(P<0.05)。證明活化凝血時間監測對冠心病介入治療肝素的應用具有指導意義。能夠測定凝血時間的方法有很多，但就目前而言，包括活化凝血時間法在內的絕大多數方法由于缺少對內源性凝血因子的檢測，其敏感度或者準確性都不如活化部分凝血活酶時間法。

3 活化凝血時間監測與冠心病PCI肝素抗凝

3.1 冠心病PCI的抗凝治療機制

冠脈介入治療術時，鞘管進入血管，導致血管內皮受到一定程度的傷害。內皮由于受到損傷，組織因子大量生成激活外源性凝血路徑，產生微量的凝血酶，先后活化血小板和凝血因子，最后激活X a凝血因子。肝素類藥物的作用原理是抑制凝血因子活性，提高抗凝血酶的活性，以達到抑制凝血酶的效果。經皮冠狀動脈介入術后，取出鞘管，血管壁受到傷害，內皮下的組織被暴露出，皮下帶負電荷的膠原纖維激活Ⅻ因子啟動內源性凝血，其凝血作用顯著減弱[12]。在支架植入術后不間斷的使用肝素抗凝，造成術后出血。雖然低分子肝素皮下注射的生物利用度高且與普通肝素藥理作用相仿，但因其分子質量低，所以對凝血因子 Ⅱa的抑制作用比普通肝素小[13]。

3.2 活化凝血時間監測與低分子肝素的應用

活化凝血時間的監測是參考肝素的半衰期。經動脈造影行冠脈介入術的患者較支架植入的患者，在活化凝血時間數值上并沒有明顯變化，但支架植入的患者活化凝血時間數值上相對延長[14]。接受低分子肝素治療也會影響患者活化凝血時間，和治療前活化凝血時間相比較發現時間相對延長。監測活化凝血時間值，可發現在經皮冠狀動脈介入術過程中，普通肝素在經皮下推注后迅速起效，大概于手術4 h后其數值基本降至手術前的水平。這一快速反應過程大致滿足肝素在體內代謝的條件，即直接靜脈推注可立即起效；在手術后的3 h-4 h活化凝血時間能恢復至術前水平，而肝素的半衰期是在2 h-3 h之間[15]。支架植入后，低分子肝素注射的時間并不會過多的影響患者。普通肝素和低分子肝素的疊加效果基本維持在相近水平，皮下推注低分子肝素的時間并不會對其造成太大影響[16]。肝素具有劑量效應，由于用活化凝血時間監測在檢測肝素變化上具有高度的精確性和靈敏度，而且操作簡單又方便，所以每次檢測時間并不久(<3 min)[17]。因此在肝素的監測中活化凝血時間法非常適用，此法不但填補了肝素只能進行靜脈推注或滴注使用的局限性，又能夠隨時對經皮冠狀動脈介入術患者的肝素水平用活化凝血時間儀進行嚴密的監控，避免由于個體差異在手術過程中產生的對臨床經驗不適用而造成的出血現象。

活化凝血時間儀器應用于抗凝治療的定量監測中，使得患者在出血時能夠遵循定量依據，而不用根據經驗加用凝血劑治療，能夠有效阻止血液凝固，減少出血量[18]。在經皮冠狀動脈介入術中不論是否植入支架，運用活化凝血時間儀在經皮下靜脈推注肝素后監測活化凝血時間，發現激活的一部分凝血酶原時間數值與原來相比擴大2.5倍以上，患者隨時可能發生出血。肝素注射后的每10 min監測一次活化凝血時間值，發現活化凝血時間數值正逐漸降低恢復至正常水平，術后4 h活化凝血時間值已經基本恢復到術前水平。若檢查患者的患病史的過程中并沒有發現顯著的異常問題，整個手術過程中嚴格按照要求操作進行，考慮可能是因為不同患者對肝素的敏感性存在顯著差異，因此導致結果不同。相關臨床研究證實[19,20]低分子肝素在導管室中的應用具有較高的安全性。國外學者進行相關研究[21]，發現經靜脈注入肝素后，體外實驗與體內實驗結果均表示活化凝血時間具有明顯的抗凝效應。并且普通肝素的使用導致活化凝血時間延長，低分子肝素導致的活化凝血時間延長更穩定。Faraoni,D.等[22]研究發現，經靜脈注射不同劑量的低分子肝素。低劑量注射30 min后活化凝血時間均值約為165.0 s左右，高劑量則約為190.0 s，組間差異顯著(P<0.05)[23]。表明活化凝血時間對靜脈注射低分子肝素后是敏感的，由此可推測術前經靜脈注射低分子肝素后并采用活化凝血時間監測抗凝效果具有可行性，臨床檢查以及治療中均可對活化凝血時間進行監測以此來指導抗凝治療。Guzzetta,N.等[24]研究發現活化凝血時間與臨床結果具有明顯的相關性，但未能證實活化凝血時間與臨床出/缺血事件的相關性，考慮與樣本選取范圍和數量相關。因為靜脈注射低分子肝素后活化凝血時間明顯延長，且維持時間久，能夠迅速檢測，方便快捷。因此筆者認為活化凝血時間可作為臨床中冠心病介入治療后肝素抗凝的監測指標，指導肝素的實際應用具有積極意義。

4 總結與展望

活化凝血時間在肝素治療監護中有應用價值，可以為臨床上經皮冠狀動脈介入手術患者個體肝素的應用劑量提供客觀依據[25]。同時也可保障支架植入手術安全順利的進行。活化凝血時間是在凝血時間的基礎上進行改良，雖然此法仍存在一定的不足之處，例如缺少對內源性凝血因子的檢測，但在臨床中依然發揮著重要作用。ACT監測肝素濃度客觀、有效，為預防冠脈介入患者出血提供理論依據。

近年來隨著醫療水平的提高和監測技術的不斷發展，部分傳統的監測技術正在受到社會各界不同程度的質疑和挑戰。而支架置入術和術后用活化凝血時間儀監測，可根據監測的數值進行肝素量的調整并及時反饋抗凝效果，還能夠為手術的順利進行提供安全保障。因此，活化凝血時間法是目前監測肝素用量的較好指標；但活化凝血時間法亦存在許多的不足。雖然測定凝血時間的方法多樣化，但就目前而言，包括活化凝血時間法在內的絕大多數方法由于缺乏對內源性凝血因子的檢測，其敏感度或者準確性都不如活化部分凝血活酶時間法。由此可見活化凝血時間法還是有發展的空間和進步的可能性。

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